1在宫颈癌中的研究进展> TGF—β1在宫颈癌中的研究进展(1)
摘 要：转化生长因子β1在宫颈癌发生及发展中表现出双重作用。TGF-β1既可抑制宫颈癌生长又能通过多种机制促进其侵袭和转移。本文将对其在宫颈癌中的可能致病机制及相关研究进行综述。
关键词：TGF-β1；宫颈癌；信号传导通路；细胞因子
中图分类号：R737.33 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.011
文章编号：1006-1959(2018)12-0031-04
Abstract：Transforming growth factor β1 has a dual role in the occurrence and development of cervical cancer.TGF-β1 can inhibit the growth of cervical cancer and promote its invasion and metastasis through a variety of mechanisms.This article will review its possible pathogenic mechanism and related research in cervical cancer.
, http://www.100md.com
Key words：TGF-β1；Cervical cancer；Signaling pathway；Cytokines
宫颈癌(cervical cancer)是一种常见的妇科肿瘤，是继乳腺癌之后居第二位的恶性肿瘤，是严重危害妇女健康的疾病之一。转化生长因子β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)是一种多功能的细胞因子，除了对细胞的增殖、分化起双重调节作用外，还在血管生成、免疫抑制、细胞外基质形成和肿瘤的发生中发挥重要作用。研究表明[1-4]，TGF-β1是宫颈癌发生发展过程中的关键细胞因子之一。感染高危型人类乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)后，细胞生长增殖失控及细胞凋亡异常。同时，TGF-β1调节作用失常可能促进宫颈癌的细胞增殖、浸润生长及淋巴结转移，以及TGF-β/Smads信号传导通路任一环节细微改变都可能导致宫颈癌进行性发展。本文综述TGF-β1在宫颈癌形成、发生及发展中的机制，以及TGF-β1在宫颈癌防治方面的临床应用前景。
, 百拇医药
1 TGF-β1与宫颈癌的关系
1.1 TGF-β1的提出及生物学作用 TGF-β1属转化生长因子β(transforming growth factors-β，TGF-β)超家族，由Derynck于1978年从小鼠肉瘤病毒转化的3T3细胞无血清培养液中分离得到的，由于能使正常成纤维细胞的表现类型发生转换，故由Moses等于1981年命名为转化生长因子β1。TGF-β超家族在哺乳动物中包括三种亚型TGF-β1、β2、β3，三者生物学作用相似，其中 TGF-β1含量最高，且是哺乳动物中与肿瘤发生最密切的亚型[5]。TGF-β1在肿瘤发生、发展和防治中有着重要的作用。
TGF-β1为25 kDa的二聚体多肽，主要在内皮细胞、血细胞、结缔组织细胞和上皮细胞中表达，是一种多功能的细胞因子，具有调节细胞增殖、分化和凋亡等多种生物活性。它还具有刺激肿瘤血管生成、侵袭、转移、对宿主免疫抑制以及使肿瘤生长加速等多种作用。它对细胞的增殖、分化起双重调节作用，在生理状态下，对细胞增殖、分化、迁移、血管生成、免疫监视等起重要的负性调节作用[6]；而在肿瘤中，TGF-β1却表现出双重作用，在肿瘤早期，TGF-β1可抑制肿瘤生长，启动细胞分化并诱导凋亡，随着肿瘤的进展，TGF-β1则可通过多种机制促进肿瘤的侵袭和转移[7]。TGF-β1是强烈的趋化因子，可吸引巨噬细胞和成纤维细胞，并释放成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)和肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor a，TNFa)等多种血管活性因子，促使血管生成，导致肿瘤转移。
, 百拇医药
1.2宫颈癌的形成机制 高危型HPV游离DNA能诱导宿主染色体出现不稳定性并出现病毒整合，一旦HPV基因整合到宿主细胞DNA上，HPV的主要转化蛋白E6、E7表达失控，E6通过泛素化途径与抑癌蛋白P53结合，使其失活、降解，丧失与促凋亡蛋白bax 的促进区域和抑制凋亡蛋白bcl-2调节区域的结合能力，从而抑制凋亡，使细胞过度增殖导致宫颈癌的发生。E7能与非磷酸化抑癌蛋白pRb优先结合， 使pRb与转录因子E2F复合物解离，过量游离的E2F上调靶基因转录活性，引起细胞增殖失控。同时，E6可激活端粒酶活性，而端粒酶对延长细胞寿命起重要作用[8]。然而，在感染HPV的妇女中，只有少数发展为宫颈癌，说明还有其它涉及肿瘤发生的因素改变，这个过程的分子机制之一就是逃逸TGF-β1的生长控制[9]。在正常宫颈上皮不典型增生1到3度的转化中，TGF-β1的表达呈下降趋势，而在宫颈癌细胞中TGF-β1呈过度表达。这说明TGF-β1在宫颈癌形成进程中具双重作用，TGF-β1表达量的改变是HPV感染后宫颈癌的重要致病机制。
2 TGF-β1在宫颈癌发生发展过程中的作用
, 百拇医药
2.1 TGF-β/Smads信号传导通路 TGF-β家族信号转导时，首先其配体与细胞膜上的TGF-β受体结合。TGF-β的受体(TGF-β receptor，TβR)包括三种，分别是受体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。活化的TGF-β首先被细胞表面的受体TβRⅡ识别并结合，使其构象发生改变，然后被另一受体TβRⅠ识别并形成TβRⅠ-TGF-β-TβRⅡ异源三聚体，TβRⅢ在TGF-β与受体结合过程中起促进作用。Smad是对果蝇和线虫的同源基因的产物的统称。Smad基因编码的蛋白都是TGF-β家族的特异性细胞内信号转导分子。根据作用不同，将其分为3种类型：受体激活型Smad(如Smad1、2、3、5、8、9)；共用型Smad如(Smad4、10)及抑制型Smad(如Smad6、7)。活化的TβRⅠ依次磷酸化Smad2、3蛋白使其激活，活化的Smad2、3蛋白形成同型復合体，并与Smad4蛋白结合形成异型复合体，后易位于胞核，直接或通过其它DNA结合蛋白间接与靶DNA结合，调整其转录活性，对细胞增殖、分化、血管生成等起负性调节和免疫监视作用[10，11]。同时，抑制型Smads蛋白能够阻碍受体介导的Smad4蛋白磷酸化，启动受体复合物的泛素化降解，抑制信号传导，从而发挥抑制肿瘤细胞生长的负调控作用，因此在肿瘤早期，TGF-β1可抑制肿瘤生长。而肿瘤组织的TGF-β1过度表达和(或)TGF-β/Smads信号传导通路的紊乱使生长抑制效应减弱或缺失，则在肿瘤后期起促进作用。, 百拇医药(黄花 徐冬冬 章丽霞)
关键词：TGF-β1；宫颈癌；信号传导通路；细胞因子
中图分类号：R737.33 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.011
文章编号：1006-1959(2018)12-0031-04
Abstract：Transforming growth factor β1 has a dual role in the occurrence and development of cervical cancer.TGF-β1 can inhibit the growth of cervical cancer and promote its invasion and metastasis through a variety of mechanisms.This article will review its possible pathogenic mechanism and related research in cervical cancer.
, http://www.100md.com
Key words：TGF-β1；Cervical cancer；Signaling pathway；Cytokines
宫颈癌(cervical cancer)是一种常见的妇科肿瘤，是继乳腺癌之后居第二位的恶性肿瘤，是严重危害妇女健康的疾病之一。转化生长因子β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)是一种多功能的细胞因子，除了对细胞的增殖、分化起双重调节作用外，还在血管生成、免疫抑制、细胞外基质形成和肿瘤的发生中发挥重要作用。研究表明[1-4]，TGF-β1是宫颈癌发生发展过程中的关键细胞因子之一。感染高危型人类乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)后，细胞生长增殖失控及细胞凋亡异常。同时，TGF-β1调节作用失常可能促进宫颈癌的细胞增殖、浸润生长及淋巴结转移，以及TGF-β/Smads信号传导通路任一环节细微改变都可能导致宫颈癌进行性发展。本文综述TGF-β1在宫颈癌形成、发生及发展中的机制，以及TGF-β1在宫颈癌防治方面的临床应用前景。
, 百拇医药
1 TGF-β1与宫颈癌的关系
1.1 TGF-β1的提出及生物学作用 TGF-β1属转化生长因子β(transforming growth factors-β，TGF-β)超家族，由Derynck于1978年从小鼠肉瘤病毒转化的3T3细胞无血清培养液中分离得到的，由于能使正常成纤维细胞的表现类型发生转换，故由Moses等于1981年命名为转化生长因子β1。TGF-β超家族在哺乳动物中包括三种亚型TGF-β1、β2、β3，三者生物学作用相似，其中 TGF-β1含量最高，且是哺乳动物中与肿瘤发生最密切的亚型[5]。TGF-β1在肿瘤发生、发展和防治中有着重要的作用。
TGF-β1为25 kDa的二聚体多肽，主要在内皮细胞、血细胞、结缔组织细胞和上皮细胞中表达，是一种多功能的细胞因子，具有调节细胞增殖、分化和凋亡等多种生物活性。它还具有刺激肿瘤血管生成、侵袭、转移、对宿主免疫抑制以及使肿瘤生长加速等多种作用。它对细胞的增殖、分化起双重调节作用，在生理状态下，对细胞增殖、分化、迁移、血管生成、免疫监视等起重要的负性调节作用[6]；而在肿瘤中，TGF-β1却表现出双重作用，在肿瘤早期，TGF-β1可抑制肿瘤生长，启动细胞分化并诱导凋亡，随着肿瘤的进展，TGF-β1则可通过多种机制促进肿瘤的侵袭和转移[7]。TGF-β1是强烈的趋化因子，可吸引巨噬细胞和成纤维细胞，并释放成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)和肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor a，TNFa)等多种血管活性因子，促使血管生成，导致肿瘤转移。
, 百拇医药
1.2宫颈癌的形成机制 高危型HPV游离DNA能诱导宿主染色体出现不稳定性并出现病毒整合，一旦HPV基因整合到宿主细胞DNA上，HPV的主要转化蛋白E6、E7表达失控，E6通过泛素化途径与抑癌蛋白P53结合，使其失活、降解，丧失与促凋亡蛋白bax 的促进区域和抑制凋亡蛋白bcl-2调节区域的结合能力，从而抑制凋亡，使细胞过度增殖导致宫颈癌的发生。E7能与非磷酸化抑癌蛋白pRb优先结合， 使pRb与转录因子E2F复合物解离，过量游离的E2F上调靶基因转录活性，引起细胞增殖失控。同时，E6可激活端粒酶活性，而端粒酶对延长细胞寿命起重要作用[8]。然而，在感染HPV的妇女中，只有少数发展为宫颈癌，说明还有其它涉及肿瘤发生的因素改变，这个过程的分子机制之一就是逃逸TGF-β1的生长控制[9]。在正常宫颈上皮不典型增生1到3度的转化中，TGF-β1的表达呈下降趋势，而在宫颈癌细胞中TGF-β1呈过度表达。这说明TGF-β1在宫颈癌形成进程中具双重作用，TGF-β1表达量的改变是HPV感染后宫颈癌的重要致病机制。
2 TGF-β1在宫颈癌发生发展过程中的作用
, 百拇医药
2.1 TGF-β/Smads信号传导通路 TGF-β家族信号转导时，首先其配体与细胞膜上的TGF-β受体结合。TGF-β的受体(TGF-β receptor，TβR)包括三种，分别是受体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。活化的TGF-β首先被细胞表面的受体TβRⅡ识别并结合，使其构象发生改变，然后被另一受体TβRⅠ识别并形成TβRⅠ-TGF-β-TβRⅡ异源三聚体，TβRⅢ在TGF-β与受体结合过程中起促进作用。Smad是对果蝇和线虫的同源基因的产物的统称。Smad基因编码的蛋白都是TGF-β家族的特异性细胞内信号转导分子。根据作用不同，将其分为3种类型：受体激活型Smad(如Smad1、2、3、5、8、9)；共用型Smad如(Smad4、10)及抑制型Smad(如Smad6、7)。活化的TβRⅠ依次磷酸化Smad2、3蛋白使其激活，活化的Smad2、3蛋白形成同型復合体，并与Smad4蛋白结合形成异型复合体，后易位于胞核，直接或通过其它DNA结合蛋白间接与靶DNA结合，调整其转录活性，对细胞增殖、分化、血管生成等起负性调节和免疫监视作用[10，11]。同时，抑制型Smads蛋白能够阻碍受体介导的Smad4蛋白磷酸化，启动受体复合物的泛素化降解，抑制信号传导，从而发挥抑制肿瘤细胞生长的负调控作用，因此在肿瘤早期，TGF-β1可抑制肿瘤生长。而肿瘤组织的TGF-β1过度表达和(或)TGF-β/Smads信号传导通路的紊乱使生长抑制效应减弱或缺失，则在肿瘤后期起促进作用。, 百拇医药(黄花 徐冬冬 章丽霞)