HER-2阳性乳腺癌分子靶向治疗进展(1)
摘 要：随着分子生物学研究的深入，肿瘤靶向治疗的研究和临床应用取得了突破性进展。HER-2基因在乳腺癌诊断、治疗及评价预后中具有重要指导价值。本文围绕HER-2阳性乳腺癌患者的抗HER-2靶向药物及个体化治疗治疗做一综述。
关键词：乳腺癌;HER-2;靶向治疗
中图分类号：R737.9 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.012
文章编号：1006-1959(2018)24-0042-06
Abstract：With the deepening of molecular biology research， breakthroughs have been made in the research and clinical application of tumor targeted therapy. The HER-2 gene has important guiding value in the diagnosis， treatment and evaluation of prognosis of breast cancer. This article reviews the anti-HER-2 targeting drugs and individualized treatment of HER-2 positive breast cancer patients.
, http://www.100md.com
Key words：Breast cancer;HER-2;Targeted therapy
乳腺癌(breast cancer)是女性常見的恶性肿瘤，其发病率在逐年上升并有年轻化的趋势。人类表皮生长因子受体-2(HER-2)，是一种原癌基因，正常组织中阴性或微量表达，而在肿瘤组织中HER-2过表达，引起肿瘤细胞过度增长、侵袭性增加。而作用于HER-2靶点的药物可以有效抑制HER-2的过表达，从而达到抗肿瘤作用[1]。近年来随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用也取得了突破性进展。本文就HER-2 阳性乳腺癌分子靶向治疗研究进展做一综述。
1针对HER-2靶点药物
1.1曲妥珠单抗 曲妥珠单抗(Trastuzumab)是全球第一个以HER-2为靶点的乳腺癌靶向治疗药物。它能够靶向作用于HER-2的胞外部分，阻断HER-2介导的信号传递，减少HER-2基因膜蛋白的表达，抑制其与酪氨酸酶受体家族的其他成员形成异质二聚体，同时可以加速HER-2受体蛋白降解，还参与抗肿瘤血管生成，以及通过ADCC诱导机体免疫细胞攻击和杀死肿瘤细胞等作用机制，最终综合作用导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡。1998年曲妥珠单抗(商品名：赫赛汀)得FDA的批准，在美国上市应用于临床并获得突破性成功，开创了生物基因靶向治疗乳腺癌的先河，开启了乳腺癌治疗的新模式。针对其临床作用所开展的五项大型临床研究(NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG 006试验和FIN her试验)共纳入多国多中心近14000例HER-2阳性乳腺癌患者，结果表明：应用赫赛汀术后靶向治疗1年，可使HER-2 阳性乳腺癌患者复发相对风险降低46%～52%，死亡相对风险降低约33%[2-6]。这五大实验奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌辅助治疗中的基石地位，曲妥珠单抗目前已广泛应用于HER-2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗、术后辅助治疗及晚期解救治疗，均取得了良好的抗肿瘤效果。
, 百拇医药
1.2帕妥珠单抗 帕妥珠单抗(Pertuzumab)是第2个针对HER-2标靶的重组人源化单克隆抗体。其可与 HER-2受体胞外域Ⅱ结合而阻止配体诱导的HER-2二聚体形成，继而阻断信号的转导。由于二聚体的形成不涉及胞外域Ⅳ，因此可区别于曲妥珠单抗仅对HER-2 过表达的乳腺癌有效不同，对于HER-2低表达的乳腺癌患者仍然有效。另外，帕妥珠单抗分子结构较小，可以通过血-脑屏障，成为脑转移患者的新选择[7]。2012年美国FDA通过认证，将帕妥珠单抗用于治疗 HER-2 阳性的转移性乳腺癌。CLEOPTATRA[8]试验将808例患者随机分配到帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛(THP)方案和安慰剂+曲妥珠单看+多西他赛(TH)方案，结果显示：CNS转移的发生率在两组之间无明显差异的，但帕妥珠单抗组的患者CNS转移的发病时间明显推迟(15个月vs 11.9个月;P=0.0049)，帕妥珠单抗组的患者的总生存期(overall survival，OS)(34.4个月 vs 26.3个月，P=0.0449)和无进展生存期(progression-free survival，PFS)(18.7个月 vs 12.4个月，P=0.0417)明显延长，说明在HER-2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向联合应用可以取得显著的协同效应，同时可以延长脑转移患者的生存期。Wildiers H等报告[9]在老年HER-2阳性进展期乳腺癌患者应用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+环磷酰胺较单纯双靶向治疗，6个月的无病生存期(Dsease-free survival，DFS)明显增高(73.4% vs 46.2%)。 NeoSphere试验结果显示[10]，帕妥珠单抗(P)+曲妥珠单抗(T)+多西他赛(H)三联方案术前使用12个周，HER-2阳性乳腺癌患者的病理完全缓解率(pCR)率明显高于其他两联方案(TH方案、HP方案、或TP方案，P<0.05)，并且毒副作用未见明显增高。目前研究提示在HER-2阳性乳腺癌患者的治疗中，帕妥珠单抗单独应用效果并不优于曲妥珠单抗，但作为增效剂应用于含曲妥珠单抗的治疗中则能发挥积极抗肿瘤作用，尤其是中晚期存在脑转移的患者。, http://www.100md.com(张文婧 宋冰)
关键词：乳腺癌;HER-2;靶向治疗
中图分类号：R737.9 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.012
文章编号：1006-1959(2018)24-0042-06
Abstract：With the deepening of molecular biology research， breakthroughs have been made in the research and clinical application of tumor targeted therapy. The HER-2 gene has important guiding value in the diagnosis， treatment and evaluation of prognosis of breast cancer. This article reviews the anti-HER-2 targeting drugs and individualized treatment of HER-2 positive breast cancer patients.
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Key words：Breast cancer;HER-2;Targeted therapy
乳腺癌(breast cancer)是女性常見的恶性肿瘤，其发病率在逐年上升并有年轻化的趋势。人类表皮生长因子受体-2(HER-2)，是一种原癌基因，正常组织中阴性或微量表达，而在肿瘤组织中HER-2过表达，引起肿瘤细胞过度增长、侵袭性增加。而作用于HER-2靶点的药物可以有效抑制HER-2的过表达，从而达到抗肿瘤作用[1]。近年来随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用也取得了突破性进展。本文就HER-2 阳性乳腺癌分子靶向治疗研究进展做一综述。
1针对HER-2靶点药物
1.1曲妥珠单抗 曲妥珠单抗(Trastuzumab)是全球第一个以HER-2为靶点的乳腺癌靶向治疗药物。它能够靶向作用于HER-2的胞外部分，阻断HER-2介导的信号传递，减少HER-2基因膜蛋白的表达，抑制其与酪氨酸酶受体家族的其他成员形成异质二聚体，同时可以加速HER-2受体蛋白降解，还参与抗肿瘤血管生成，以及通过ADCC诱导机体免疫细胞攻击和杀死肿瘤细胞等作用机制，最终综合作用导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡。1998年曲妥珠单抗(商品名：赫赛汀)得FDA的批准，在美国上市应用于临床并获得突破性成功，开创了生物基因靶向治疗乳腺癌的先河，开启了乳腺癌治疗的新模式。针对其临床作用所开展的五项大型临床研究(NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG 006试验和FIN her试验)共纳入多国多中心近14000例HER-2阳性乳腺癌患者，结果表明：应用赫赛汀术后靶向治疗1年，可使HER-2 阳性乳腺癌患者复发相对风险降低46%～52%，死亡相对风险降低约33%[2-6]。这五大实验奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌辅助治疗中的基石地位，曲妥珠单抗目前已广泛应用于HER-2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗、术后辅助治疗及晚期解救治疗，均取得了良好的抗肿瘤效果。
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1.2帕妥珠单抗 帕妥珠单抗(Pertuzumab)是第2个针对HER-2标靶的重组人源化单克隆抗体。其可与 HER-2受体胞外域Ⅱ结合而阻止配体诱导的HER-2二聚体形成，继而阻断信号的转导。由于二聚体的形成不涉及胞外域Ⅳ，因此可区别于曲妥珠单抗仅对HER-2 过表达的乳腺癌有效不同，对于HER-2低表达的乳腺癌患者仍然有效。另外，帕妥珠单抗分子结构较小，可以通过血-脑屏障，成为脑转移患者的新选择[7]。2012年美国FDA通过认证，将帕妥珠单抗用于治疗 HER-2 阳性的转移性乳腺癌。CLEOPTATRA[8]试验将808例患者随机分配到帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛(THP)方案和安慰剂+曲妥珠单看+多西他赛(TH)方案，结果显示：CNS转移的发生率在两组之间无明显差异的，但帕妥珠单抗组的患者CNS转移的发病时间明显推迟(15个月vs 11.9个月;P=0.0049)，帕妥珠单抗组的患者的总生存期(overall survival，OS)(34.4个月 vs 26.3个月，P=0.0449)和无进展生存期(progression-free survival，PFS)(18.7个月 vs 12.4个月，P=0.0417)明显延长，说明在HER-2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向联合应用可以取得显著的协同效应，同时可以延长脑转移患者的生存期。Wildiers H等报告[9]在老年HER-2阳性进展期乳腺癌患者应用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+环磷酰胺较单纯双靶向治疗，6个月的无病生存期(Dsease-free survival，DFS)明显增高(73.4% vs 46.2%)。 NeoSphere试验结果显示[10]，帕妥珠单抗(P)+曲妥珠单抗(T)+多西他赛(H)三联方案术前使用12个周，HER-2阳性乳腺癌患者的病理完全缓解率(pCR)率明显高于其他两联方案(TH方案、HP方案、或TP方案，P<0.05)，并且毒副作用未见明显增高。目前研究提示在HER-2阳性乳腺癌患者的治疗中，帕妥珠单抗单独应用效果并不优于曲妥珠单抗，但作为增效剂应用于含曲妥珠单抗的治疗中则能发挥积极抗肿瘤作用，尤其是中晚期存在脑转移的患者。, http://www.100md.com(张文婧 宋冰)