肾移植术后感染性腹泻的诊疗分析(1)
摘要：肾移植是挽救晚期慢性肾衰竭患者的最佳方式，与长期透析比较可使患者获得更长久的生存率，但由于术后需要长期服用免疫抑制剂和相对较长时间的抗生素，极易容易引起肠道菌群紊乱和肠道感染，导致腹泻的发生。本文着重回顾了有关肾移植受者感染性腹泻的现有文献，对肾移植后感染性腹泻的研究进展进行了总结，并希望为临床能寻找到高效可靠的移植后感染性腹泻的评估方法提供一定的思路。
关键词：肾移植;腹泻;感染性;免疫抑制
中图分类号：R699.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.017
文章编号：1006-1959(2019)02-0051-04
肾移植(kidney transplantation)是目前治疗治疗终末期肾病的有效方法，随着新型免疫抑制剂的开发应用及内外科技术的提高，肾移植成功率已明显提高，各种排斥反应及感染等并发症的发生率也逐渐降低，但移植后腹泻的发病率仍未见降低，且未引起临床医师的足够重视。术后需长期使用免疫抑制剂、激素及相对较长时间内使用抗生素，致使大部分患者抵抗力降低，而其中一部分患者主要表现为肠道被各种微生物侵袭，引起一系列胃肠道症状，其中以腹泻最为常见。本文主要通过查阅现有文献，对临床上常见的移植后感染性腹泻进行分类，并对其进行分析。
, 百拇医药
1流行病学
据国内外相关文献分析，术后3 年腹泻的累积发生率为22%[1]。美国联合网络器官共享登记处的报告显示，肾移植后1年、2年和3年腹泻的累积发病率分别为11.5%、17.5%和22.6%。然而，在对4232名斯堪的纳维亚肾移植受者的调查中发现，53%的参与者均诉有腹泻的问题，而其医生估计移植后腹泻的发病率只有6.9%[2]。由此可见，临床医生未充分认识到移植后腹泻的重要性。胃肠道症状的产生通常会导致肾移植受者的生活质量下降。最近美国一家移植中心的一项回顾性研究分析了18个月内住院移植受者腹泻的诊断情况，大多数患者腹泻发作没有明显的诱因并且通常是自限性的。最常见的病因包括艰难梭菌感染(CDI)、诺如病毒感染和巨细胞病毒(CMV)胃肠道感染[3]。服用麦考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil，MMF)或霉酚酸(mycofenolic acid，MPA)并被诊断为腹泻的人中约有32%的人在适量减少免疫抑制剂用量后症状有所改善[4]。因此明确腹泻的病因及感染性腹泻的致泻病原体尤为重要，对后续治疗及提高肾移植受者生活质量起到决定性作用。
, 百拇医药
2肾移植后腹泻的原因
2.1免疫抑制剂的使用 关于移植后腹泻的原因的研究分析相对较少。MMF和肠溶霉酚酸钠(EC-MPS)长期以来一直与移植后腹泻有关。目前国外的研究结果显示肾移植术后腹泻的发病率呈现增高的趋势，并明确肾移植后腹泻的发生和免疫抑制剂的应用密切相关： 应用MMF 较硫唑嘌呤(Aza)的腹泻发生率高[5]。MMF引起的腹泻的机制仍然未知。一种可能的机制是胃肠上皮细胞可能部分依赖于嘌呤合成生长和增殖的从头途径，因此，易受MPA抑制导致腹泻。根据药物使用的剂量和持续时间，他克莫司的使用可能与29%～64%的患者腹泻有关。钙调神经磷酸酶抑制剂引起腹泻的机制仍不清楚，尽管假设大环内酯结构可能导致肠胃动素受体的刺激。大多数他克莫司相关的胃肠道副作用只有轻微的症状，很少需要停药。西罗莫司在14%～42%的治疗患者中引起自限性腹泻。西罗莫司引起腹泻的机制尚不清楚，尽管药物诱导的空肠绒毛萎缩和与大环内酯类药物的促进性结构同源性已被提出作为可能的解释。并且在一些移植后出现排斥反应的患者中，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗T细胞抗体(OKT3)治疗都与腹泻相关，腹泻可自发消退[6]。有研究显示，约50%的患者可以通过停用与腹泻相关的非免疫抑制药物或治疗并发感染(最常见的是弯曲杆菌或CMV来缓解腹泻症状。在其余患者中，免疫抑制剂(最常见的是MMF)治疗剂量的变化可使约2/3的患者腹泻缓解。长期服用激素可导致一系列副作用，如肾上腺皮质醇增多症、代谢紊乱、加重和诱发感染、长期终末期肾病患者肠道内长期菌群失调、肠道内毒素堆积、移植后的患者长期服用激素可致肠道感染及菌群失调的症状加重，致使腹泻加重[4]。术后长期使用抗生素，导致抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)，移植后患者发生ADD主要是由于应用抗生素引起肠道菌群失调，导致条件致病菌过度增殖，从而发生腹泻。但值得庆幸的是，激素和ADD所致腹泻均可通过控制药物剂量来缓解腹泻症状。
, 百拇医药
2.2感染 DIDACT研究的数据表明，对于感染性腹瀉患者而言，CMV和艰难梭菌(CDI)是常见的病原体，约50%的患者腹泻由CMV引起[7]。移植后第1个月，患者尚未完全得到免疫抑制，机会性病原体感染相对少见。在移植后的几个月后，机会性病原体作为感染的原因变得更加明显。而且个体也暴露于与社区感染相关的常见病原体，如诺罗病毒和肠致病性细菌。艰难梭菌，CMV和诺如病毒是这一人群腹泻的重要原因，在诊治过程中应该更为注意这些病原体[3]。
2.2.1诺如病毒 慢性诺如病毒对各个年龄段均普遍易感，尤其是儿童、老年人、免疫缺陷者及器官移植患者[8]。诺如病毒感染是肾移植受者移植后腹泻的主要感染原因之一，这表明过去许多移植后腹泻病例可能错误的认为是免疫抑制药物的毒性，导致误诊和不恰当的治疗。在最初的急性期，患者通常会有更典型的疾病，包括恶心、呕吐、严重腹泻(水样便，10～20 次/d)、腹痛、有时甚至发热。, 百拇医药(王俊全 祝清国)
关键词：肾移植;腹泻;感染性;免疫抑制
中图分类号：R699.2 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.017
文章编号：1006-1959(2019)02-0051-04
肾移植(kidney transplantation)是目前治疗治疗终末期肾病的有效方法，随着新型免疫抑制剂的开发应用及内外科技术的提高，肾移植成功率已明显提高，各种排斥反应及感染等并发症的发生率也逐渐降低，但移植后腹泻的发病率仍未见降低，且未引起临床医师的足够重视。术后需长期使用免疫抑制剂、激素及相对较长时间内使用抗生素，致使大部分患者抵抗力降低，而其中一部分患者主要表现为肠道被各种微生物侵袭，引起一系列胃肠道症状，其中以腹泻最为常见。本文主要通过查阅现有文献，对临床上常见的移植后感染性腹泻进行分类，并对其进行分析。
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1流行病学
据国内外相关文献分析，术后3 年腹泻的累积发生率为22%[1]。美国联合网络器官共享登记处的报告显示，肾移植后1年、2年和3年腹泻的累积发病率分别为11.5%、17.5%和22.6%。然而，在对4232名斯堪的纳维亚肾移植受者的调查中发现，53%的参与者均诉有腹泻的问题，而其医生估计移植后腹泻的发病率只有6.9%[2]。由此可见，临床医生未充分认识到移植后腹泻的重要性。胃肠道症状的产生通常会导致肾移植受者的生活质量下降。最近美国一家移植中心的一项回顾性研究分析了18个月内住院移植受者腹泻的诊断情况，大多数患者腹泻发作没有明显的诱因并且通常是自限性的。最常见的病因包括艰难梭菌感染(CDI)、诺如病毒感染和巨细胞病毒(CMV)胃肠道感染[3]。服用麦考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil，MMF)或霉酚酸(mycofenolic acid，MPA)并被诊断为腹泻的人中约有32%的人在适量减少免疫抑制剂用量后症状有所改善[4]。因此明确腹泻的病因及感染性腹泻的致泻病原体尤为重要，对后续治疗及提高肾移植受者生活质量起到决定性作用。
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2肾移植后腹泻的原因
2.1免疫抑制剂的使用 关于移植后腹泻的原因的研究分析相对较少。MMF和肠溶霉酚酸钠(EC-MPS)长期以来一直与移植后腹泻有关。目前国外的研究结果显示肾移植术后腹泻的发病率呈现增高的趋势，并明确肾移植后腹泻的发生和免疫抑制剂的应用密切相关： 应用MMF 较硫唑嘌呤(Aza)的腹泻发生率高[5]。MMF引起的腹泻的机制仍然未知。一种可能的机制是胃肠上皮细胞可能部分依赖于嘌呤合成生长和增殖的从头途径，因此，易受MPA抑制导致腹泻。根据药物使用的剂量和持续时间，他克莫司的使用可能与29%～64%的患者腹泻有关。钙调神经磷酸酶抑制剂引起腹泻的机制仍不清楚，尽管假设大环内酯结构可能导致肠胃动素受体的刺激。大多数他克莫司相关的胃肠道副作用只有轻微的症状，很少需要停药。西罗莫司在14%～42%的治疗患者中引起自限性腹泻。西罗莫司引起腹泻的机制尚不清楚，尽管药物诱导的空肠绒毛萎缩和与大环内酯类药物的促进性结构同源性已被提出作为可能的解释。并且在一些移植后出现排斥反应的患者中，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗T细胞抗体(OKT3)治疗都与腹泻相关，腹泻可自发消退[6]。有研究显示，约50%的患者可以通过停用与腹泻相关的非免疫抑制药物或治疗并发感染(最常见的是弯曲杆菌或CMV来缓解腹泻症状。在其余患者中，免疫抑制剂(最常见的是MMF)治疗剂量的变化可使约2/3的患者腹泻缓解。长期服用激素可导致一系列副作用，如肾上腺皮质醇增多症、代谢紊乱、加重和诱发感染、长期终末期肾病患者肠道内长期菌群失调、肠道内毒素堆积、移植后的患者长期服用激素可致肠道感染及菌群失调的症状加重，致使腹泻加重[4]。术后长期使用抗生素，导致抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)，移植后患者发生ADD主要是由于应用抗生素引起肠道菌群失调，导致条件致病菌过度增殖，从而发生腹泻。但值得庆幸的是，激素和ADD所致腹泻均可通过控制药物剂量来缓解腹泻症状。
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2.2感染 DIDACT研究的数据表明，对于感染性腹瀉患者而言，CMV和艰难梭菌(CDI)是常见的病原体，约50%的患者腹泻由CMV引起[7]。移植后第1个月，患者尚未完全得到免疫抑制，机会性病原体感染相对少见。在移植后的几个月后，机会性病原体作为感染的原因变得更加明显。而且个体也暴露于与社区感染相关的常见病原体，如诺罗病毒和肠致病性细菌。艰难梭菌，CMV和诺如病毒是这一人群腹泻的重要原因，在诊治过程中应该更为注意这些病原体[3]。
2.2.1诺如病毒 慢性诺如病毒对各个年龄段均普遍易感，尤其是儿童、老年人、免疫缺陷者及器官移植患者[8]。诺如病毒感染是肾移植受者移植后腹泻的主要感染原因之一，这表明过去许多移植后腹泻病例可能错误的认为是免疫抑制药物的毒性，导致误诊和不恰当的治疗。在最初的急性期，患者通常会有更典型的疾病，包括恶心、呕吐、严重腹泻(水样便，10～20 次/d)、腹痛、有时甚至发热。, 百拇医药(王俊全 祝清国)