肝细胞肝癌的靶向及免疫治疗研究现状与进展(1)
摘要：近年来，肝细胞肝癌的发病率呈逐渐上升趋势，已成为世界范围关注的健康问题，且患者常常初诊已为晚期，失去手术治疗的机会，预后较差。目前靶向治疗和免疫治疗是继传统放化疗之后的又一里程碑式进展，其在晚期肝癌治疗中应用广泛，多种药物已被证实有明确的生存获益及良好的安全性，本文主要就肝细胞肝癌在靶向治疗和免疫治疗方面的研究情况进行综述。
关键词：肝细胞肝癌;靶向治疗;免疫治疗
中图分类号：R735.7 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.015
文章编号：1006-1959(2019)03-0045-04
Abstract：In recent years， the incidence of hepatocellular carcinoma has gradually increased， and it has become a worldwide health concern， and patients often have a late diagnosis， an opportunity to lose surgery， and a poor prognosis. At present， targeted therapy and immunotherapy are another milestone after traditional chemoradiotherapy. They are widely used in the treatment of advanced liver cancer. Many drugs have been proven to have clear survival benefits and good safety. Hepatocellular carcinoma is reviewed in the field of targeted therapy and immunotherapy.
, 百拇医药
Key words：Hepatocellular carcinoma;Targeted therapy;Immunotherapy
近年来，原发性肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发病率与死亡率均呈上升趋势，其发病原因与慢性肝脏病变有密不可分的关系，主要包括慢性肝炎病毒，如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)及丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)的感染以及肥胖等代谢疾病所产生的肝脏病变[1]。根治性手术治疗仍为其重要治疗方式，但由于大多数肝癌发现时已处于晚期，结合社会经济等因素，可能不具备肝叶切除术、肝移植等手术指征。另由于肝癌的多药耐药性(multidrug resistance，MDR)，化疗并不作为肝癌的常规治疗方式，因此，在靶向治疗、免疫治疗及多种综合、个体化治疗之间寻求获益最大的平衡，成为临床工作中亟需关注与解决的问题。
1 靶向治疗
, 百拇医药
靶向治疗分为器官靶向、细胞靶向及分子靶向三个层次，目前研究最广泛即通常所指的是分子靶向治疗，意为针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子受体等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长的治疗模式。自2007年索拉菲尼问世以来，肝癌的靶向治疗取得了突破性进展，延长了血管受侵和远处转移的晚期肝癌患者的生存期，但由于其反应率较低、毒性较大等缺点，替代药物的研发仍在持续进行。近两年，乐伐替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗相继从临床试验中脱颖而出，逐渐开始应用于临床治疗。
1.1索拉菲尼 索拉菲尼是VEGFR和PDGFR受体络氨酸激酶的抑制剂(tyrosine-kinase inhibitor，TKI)，同時是C-Raf、野生型和突变型B-Raf的强效抑制剂，能抑制C-Raf和B-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶的活性[2]，也是第一个被证实对不能手术切除的肝癌患者存在生存期获益的靶向药物。名为“SHARP”的三期临床试验证明，索拉菲尼组相较于安慰剂组而言有具有统计学意义的中位生存时间(mOS)获益(10.7个月 vs 7.9个月)，在亚太地区，该试验结论也已得到证实，索拉菲尼组mOS为6.5个月，安慰组为4.2个月[3]。在上述试验中，约有45%的参与者因严重不良事件或肝功能受累而中断治疗[3]。从2011年开始的“GIDEON”是关于索拉菲尼治疗安全性的四期临床试验，该实验中，肝功能为Child A级的患者使用索拉菲尼治疗后mOS为10.3个月，Child B级患者为4.8个月[3]。中国人群亚组分析总体mOS为10.7个月，胃肠道、皮肤、心血管系统及血液系统等的不良事件发生率同前述试验相当[4]。
关于索拉菲尼在慢性肝炎病毒感染所致肝癌的患者治疗中的作用，Jackso R等[5]研究表明，无论是单独的HBV抑或是HCV感染，使用索拉菲尼治疗后的总生存时间无显著统计学差异。该项结果与关于“SHARP”试验的亚组分析研究中HCV阳性患者mOS的统计分析结果一致[6]。同时，该亚组分析研究结果显示，在酒精相关性肝病所致肝癌患者中，索拉菲尼相比于安慰剂组有更长的mOS(10.3个月 vs 8.0个月)、无进展生存期(PFS)(5.3个月 vs 3.9个月)以及更高的疾病控制率(55.4% vs 38.8%)[6]。, 百拇医药(陈旸 曾川 张献全)
关键词：肝细胞肝癌;靶向治疗;免疫治疗
中图分类号：R735.7 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.015
文章编号：1006-1959(2019)03-0045-04
Abstract：In recent years， the incidence of hepatocellular carcinoma has gradually increased， and it has become a worldwide health concern， and patients often have a late diagnosis， an opportunity to lose surgery， and a poor prognosis. At present， targeted therapy and immunotherapy are another milestone after traditional chemoradiotherapy. They are widely used in the treatment of advanced liver cancer. Many drugs have been proven to have clear survival benefits and good safety. Hepatocellular carcinoma is reviewed in the field of targeted therapy and immunotherapy.
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Key words：Hepatocellular carcinoma;Targeted therapy;Immunotherapy
近年来，原发性肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发病率与死亡率均呈上升趋势，其发病原因与慢性肝脏病变有密不可分的关系，主要包括慢性肝炎病毒，如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)及丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)的感染以及肥胖等代谢疾病所产生的肝脏病变[1]。根治性手术治疗仍为其重要治疗方式，但由于大多数肝癌发现时已处于晚期，结合社会经济等因素，可能不具备肝叶切除术、肝移植等手术指征。另由于肝癌的多药耐药性(multidrug resistance，MDR)，化疗并不作为肝癌的常规治疗方式，因此，在靶向治疗、免疫治疗及多种综合、个体化治疗之间寻求获益最大的平衡，成为临床工作中亟需关注与解决的问题。
1 靶向治疗
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靶向治疗分为器官靶向、细胞靶向及分子靶向三个层次，目前研究最广泛即通常所指的是分子靶向治疗，意为针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子受体等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长的治疗模式。自2007年索拉菲尼问世以来，肝癌的靶向治疗取得了突破性进展，延长了血管受侵和远处转移的晚期肝癌患者的生存期，但由于其反应率较低、毒性较大等缺点，替代药物的研发仍在持续进行。近两年，乐伐替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗相继从临床试验中脱颖而出，逐渐开始应用于临床治疗。
1.1索拉菲尼 索拉菲尼是VEGFR和PDGFR受体络氨酸激酶的抑制剂(tyrosine-kinase inhibitor，TKI)，同時是C-Raf、野生型和突变型B-Raf的强效抑制剂，能抑制C-Raf和B-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶的活性[2]，也是第一个被证实对不能手术切除的肝癌患者存在生存期获益的靶向药物。名为“SHARP”的三期临床试验证明，索拉菲尼组相较于安慰剂组而言有具有统计学意义的中位生存时间(mOS)获益(10.7个月 vs 7.9个月)，在亚太地区，该试验结论也已得到证实，索拉菲尼组mOS为6.5个月，安慰组为4.2个月[3]。在上述试验中，约有45%的参与者因严重不良事件或肝功能受累而中断治疗[3]。从2011年开始的“GIDEON”是关于索拉菲尼治疗安全性的四期临床试验，该实验中，肝功能为Child A级的患者使用索拉菲尼治疗后mOS为10.3个月，Child B级患者为4.8个月[3]。中国人群亚组分析总体mOS为10.7个月，胃肠道、皮肤、心血管系统及血液系统等的不良事件发生率同前述试验相当[4]。
关于索拉菲尼在慢性肝炎病毒感染所致肝癌的患者治疗中的作用，Jackso R等[5]研究表明，无论是单独的HBV抑或是HCV感染，使用索拉菲尼治疗后的总生存时间无显著统计学差异。该项结果与关于“SHARP”试验的亚组分析研究中HCV阳性患者mOS的统计分析结果一致[6]。同时，该亚组分析研究结果显示，在酒精相关性肝病所致肝癌患者中，索拉菲尼相比于安慰剂组有更长的mOS(10.3个月 vs 8.0个月)、无进展生存期(PFS)(5.3个月 vs 3.9个月)以及更高的疾病控制率(55.4% vs 38.8%)[6]。, 百拇医药(陈旸 曾川 张献全)