慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展(2)
2核苷(酸)类似物(NAs)
2.1临床常用的核苷(酸)类似物 现用于临床的核苷(酸)类似物包括：恩替卡韦(ETV)、拉米夫定(LMV)、阿德福韦酯(ADV)和替诺福韦(TDF)。在临床应用中，我们应根据药物的抗病毒作用机制、耐药位点、临床疗效及不良反应等结合患者的自身情况制定替比夫定(LdT)个性化的最优治疗方案。
2.1.1恩替卡韦(ETV) Ono A等[17]、Hou JL等[18]研究继续报道了恩替卡韦治疗CHB的有效性和安全性，对初治的CHB患者，治疗4年后 HBV DNA的阴转率可达90%以上，而耐药率只有0.4%。鉴于其强效的病毒抑制和较高的耐药屏障，可迅速抑制病毒的复制和减少长期治疗所面临的经济压力和耐药风险，故是欧肝会推荐的一线抗病毒药物[3]。一项多中心的研究显示[19]，无论是在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者，恩替卡韦单药治疗和与替诺福韦联合治疗相比，在病毒的抑制、ALT的复常及HBeAg和HBsAg的血清学转换方面均无明显差异。然而，联合治疗对HBeAg阳性、HBV DNA≥108 IU/ml的患者有更强的病毒抑制作用，说明对于这类高病毒载量的患者可考虑使用恩替卡韦联合替诺福韦的治疗方案。
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2.1.2拉米夫定(LMV) LMV是最早应用于临床的核苷类似物，其能迅速抑制病毒的复制，不良反应发生率低，安全性良好，但随着治疗时间的延长，病毒耐药突变的发生率逐渐增高，特别是易发生HBV DNA聚合酶C区酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)位点的变异，在治疗第5年的耐药率可高达69%[20]。拉米夫定对儿童CHB的疗效及安全性与成人相似。
2.1.3阿德福韦酯(ADV) 其抗病毒作用较弱，病毒下降速度较慢，但其耐药发生率较低。对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的患者需慎用。
2.1.4替比夫定(LdT) 多项临床试验结果表明[21，22]，与拉米夫定组相比，替比夫定治疗组HBV DNA阴转率和ALT复常率升高，而耐药发生率降低，但HBeAg血清学转换率无明显差异。替比夫定治疗的总体不良反应发生率与拉米夫定相似，但肌酸激酶(CK)升高的发生率高于拉米夫定治疗的患者。替比夫定和替诺福韦均属于孕妇抗病毒的B级药物，可有效的抑制病毒复制且对胎儿无明显的致畸作用[23]。
, 百拇医药
2.1.5替诺福韦(TDF) 替诺福韦酯与阿德福韦酯有相似的结构，但肾毒性较小[24]，有研究结果显示替诺福韦酯抑制乙肝病毒的作用优于阿德福韦酯，且未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[25，26]。
2.2 NAs经治且已取得病毒学应答患者的治疗 经过长期NAs治疗仍不能达到治疗终点，CHB患者虽获得病毒学应答，但仍然面临停药后高复发的风险。最近的ARES研究[27]对HBeAg阳性CHB患者，在用恩替卡韦治疗24周后加用Peg IFN治疗至48周，对照组一直使用恩替卡韦单药治疗，以治疗48周时HBeAg阴性和HBV DNA<200 IU/ml为治疗应答，结果显示加用PegIFN治疗组的应答率明显高于对照组(19% vs 10%)。对有治疗应答的患者在72周时停用恩替卡韦，所有患者随访至96周。与恩替卡韦单药治疗组相比，加用Peg IFN治疗组在停用恩替卡韦后可得到更好的病情控制，加用Peg IFN治疗组的HBeAg血清学转换率明显高于对照组(26% vs 13%)，HBsAg、HBeAg及HBV DNA均比对照组下降明显。近来也有研究显示[28]，对于口服NAs治疗后获得稳定病毒学应答的患者，采用NAs联合Peg IFN治疗可观察到HBsAg持续下降，并且出现HBsAg血清学转换。提示NAs经治患者加用Peg IFN在加强抗病毒治疗的同时还有阻止NAs停药后反弹的作用。
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Ning Q等[29]以HBeAg阳性且接受恩替卡韦治疗9～36个月后达到HBeAg<100 PEIU/ml及HBV DNA≤1000 copies/ml的CHB患者为研究对象，将实验组换用Peg IFNα-2a再治疗48周，对照组仍继续用恩替卡韦治疗48周，Peg IFNα-2a治疗组可获得更高的HBeAg抗原血清学转换率(14.9% vs 6.1%)，也只有Peg IFNα-2a治疗组可获得HBsAg的清除(8.5%)。在HBeAg消失和HBsAg<1500 IU/ml的这部分患者中，其HBeAg抗原血清学转换率和HBsAg清除率较高，分别为33.3%和22.2%。另外，在Peg IFNα-2a治疗12周时HBsAg <200 IU/ml的患者，HBeAg抗原血清学转换率和HBsAg清除率可分别高达66.7%和77.8%，且患者对Peg IFNα-2a治疗的耐受性良好。另一项研究[30]也证实，NAs经治实现部分应答(HBV DNA<200 IU/ml和HBeAg转阴)的HBeAg阳性CHB患者，转换为Peg IFNα-2a治疗，可获得高的HBsAg清除率，特别是那些HBsAg基线水平低的患者。Ouzan D[31]等对HBsAg阳性、HBeAg阴性及HBV DNA阴性的长期使用NA抗病毒治疗的患者研究也显示，加用Peg IFN治疗，可获得良好的HBsAg清除率，甚至有抗-HBs出现，并且对HBsAg阴性的患者停用NA，观察12～18个月未见复发。但近来有研究[32]将HBeAg抗原阳性的CHB患者分为阿德福韦治療组、恩替卡韦治疗组及安慰剂治疗组，在分别用阿德福韦、恩替卡韦及安慰剂治疗6周后加用Peg IFNα-2a治疗46周，其中2周为Peg IFNα-2a分别联合阿德福韦、恩替卡韦及安慰剂治疗(总疗程为52周)。在治疗结束时HBeAg血清学转换率分别为21%、22%、27%及治疗结束后随访24周时为23%、28%、36%，可见Peg IFNα-2a联合NAs治疗并不能提高Peg IFN的疗效。那么对于NAs经治患者究竟是联合还是序贯Peg IFN治疗尚有待进一步多中心、大样本的研究证实。, 百拇医药(汪晓凤 邵和军)
2.1临床常用的核苷(酸)类似物 现用于临床的核苷(酸)类似物包括：恩替卡韦(ETV)、拉米夫定(LMV)、阿德福韦酯(ADV)和替诺福韦(TDF)。在临床应用中，我们应根据药物的抗病毒作用机制、耐药位点、临床疗效及不良反应等结合患者的自身情况制定替比夫定(LdT)个性化的最优治疗方案。
2.1.1恩替卡韦(ETV) Ono A等[17]、Hou JL等[18]研究继续报道了恩替卡韦治疗CHB的有效性和安全性，对初治的CHB患者，治疗4年后 HBV DNA的阴转率可达90%以上，而耐药率只有0.4%。鉴于其强效的病毒抑制和较高的耐药屏障，可迅速抑制病毒的复制和减少长期治疗所面临的经济压力和耐药风险，故是欧肝会推荐的一线抗病毒药物[3]。一项多中心的研究显示[19]，无论是在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者，恩替卡韦单药治疗和与替诺福韦联合治疗相比，在病毒的抑制、ALT的复常及HBeAg和HBsAg的血清学转换方面均无明显差异。然而，联合治疗对HBeAg阳性、HBV DNA≥108 IU/ml的患者有更强的病毒抑制作用，说明对于这类高病毒载量的患者可考虑使用恩替卡韦联合替诺福韦的治疗方案。
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2.1.2拉米夫定(LMV) LMV是最早应用于临床的核苷类似物，其能迅速抑制病毒的复制，不良反应发生率低，安全性良好，但随着治疗时间的延长，病毒耐药突变的发生率逐渐增高，特别是易发生HBV DNA聚合酶C区酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)位点的变异，在治疗第5年的耐药率可高达69%[20]。拉米夫定对儿童CHB的疗效及安全性与成人相似。
2.1.3阿德福韦酯(ADV) 其抗病毒作用较弱，病毒下降速度较慢，但其耐药发生率较低。对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的患者需慎用。
2.1.4替比夫定(LdT) 多项临床试验结果表明[21，22]，与拉米夫定组相比，替比夫定治疗组HBV DNA阴转率和ALT复常率升高，而耐药发生率降低，但HBeAg血清学转换率无明显差异。替比夫定治疗的总体不良反应发生率与拉米夫定相似，但肌酸激酶(CK)升高的发生率高于拉米夫定治疗的患者。替比夫定和替诺福韦均属于孕妇抗病毒的B级药物，可有效的抑制病毒复制且对胎儿无明显的致畸作用[23]。
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2.1.5替诺福韦(TDF) 替诺福韦酯与阿德福韦酯有相似的结构，但肾毒性较小[24]，有研究结果显示替诺福韦酯抑制乙肝病毒的作用优于阿德福韦酯，且未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[25，26]。
2.2 NAs经治且已取得病毒学应答患者的治疗 经过长期NAs治疗仍不能达到治疗终点，CHB患者虽获得病毒学应答，但仍然面临停药后高复发的风险。最近的ARES研究[27]对HBeAg阳性CHB患者，在用恩替卡韦治疗24周后加用Peg IFN治疗至48周，对照组一直使用恩替卡韦单药治疗，以治疗48周时HBeAg阴性和HBV DNA<200 IU/ml为治疗应答，结果显示加用PegIFN治疗组的应答率明显高于对照组(19% vs 10%)。对有治疗应答的患者在72周时停用恩替卡韦，所有患者随访至96周。与恩替卡韦单药治疗组相比，加用Peg IFN治疗组在停用恩替卡韦后可得到更好的病情控制，加用Peg IFN治疗组的HBeAg血清学转换率明显高于对照组(26% vs 13%)，HBsAg、HBeAg及HBV DNA均比对照组下降明显。近来也有研究显示[28]，对于口服NAs治疗后获得稳定病毒学应答的患者，采用NAs联合Peg IFN治疗可观察到HBsAg持续下降，并且出现HBsAg血清学转换。提示NAs经治患者加用Peg IFN在加强抗病毒治疗的同时还有阻止NAs停药后反弹的作用。
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Ning Q等[29]以HBeAg阳性且接受恩替卡韦治疗9～36个月后达到HBeAg<100 PEIU/ml及HBV DNA≤1000 copies/ml的CHB患者为研究对象，将实验组换用Peg IFNα-2a再治疗48周，对照组仍继续用恩替卡韦治疗48周，Peg IFNα-2a治疗组可获得更高的HBeAg抗原血清学转换率(14.9% vs 6.1%)，也只有Peg IFNα-2a治疗组可获得HBsAg的清除(8.5%)。在HBeAg消失和HBsAg<1500 IU/ml的这部分患者中，其HBeAg抗原血清学转换率和HBsAg清除率较高，分别为33.3%和22.2%。另外，在Peg IFNα-2a治疗12周时HBsAg <200 IU/ml的患者，HBeAg抗原血清学转换率和HBsAg清除率可分别高达66.7%和77.8%，且患者对Peg IFNα-2a治疗的耐受性良好。另一项研究[30]也证实，NAs经治实现部分应答(HBV DNA<200 IU/ml和HBeAg转阴)的HBeAg阳性CHB患者，转换为Peg IFNα-2a治疗，可获得高的HBsAg清除率，特别是那些HBsAg基线水平低的患者。Ouzan D[31]等对HBsAg阳性、HBeAg阴性及HBV DNA阴性的长期使用NA抗病毒治疗的患者研究也显示，加用Peg IFN治疗，可获得良好的HBsAg清除率，甚至有抗-HBs出现，并且对HBsAg阴性的患者停用NA，观察12～18个月未见复发。但近来有研究[32]将HBeAg抗原阳性的CHB患者分为阿德福韦治療组、恩替卡韦治疗组及安慰剂治疗组，在分别用阿德福韦、恩替卡韦及安慰剂治疗6周后加用Peg IFNα-2a治疗46周，其中2周为Peg IFNα-2a分别联合阿德福韦、恩替卡韦及安慰剂治疗(总疗程为52周)。在治疗结束时HBeAg血清学转换率分别为21%、22%、27%及治疗结束后随访24周时为23%、28%、36%，可见Peg IFNα-2a联合NAs治疗并不能提高Peg IFN的疗效。那么对于NAs经治患者究竟是联合还是序贯Peg IFN治疗尚有待进一步多中心、大样本的研究证实。, 百拇医药(汪晓凤 邵和军)