慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展(1)
摘要：慢性乙型肝炎的抗病毒治疗仍是国内外所面临的一大难题，近年来虽已取得显著成果，但目前临床的抗病毒治疗只能抑制病毒的复制，尚不能彻底清除体内乙型肝炎病毒。病毒的耐药变异仍然是影响CHB抗病毒疗效的重要原因之一，现国际国内仍在探讨新的抗病毒治疗方法，特别是新的免疫治疗策略以期获得持久的病毒学和血清学应答，达到CHB的永久性治愈。本文就慢性乙型肝炎的抗病毒治疗最新进展进行综述。
关键词：慢性乙型肝炎;抗病毒治疗;干扰素;核苷酸(类)似物;免疫调节
中图分类号：R512.62 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.015
文章编号：1006-1959(2019)04-0039-05
, 百拇医药
Abstract：The antiviral treatment of chronic hepatitis B is still a major problem at home and abroad. Although significant achievements have been made in recent years， the current clinical antiviral treatment can only inhibit the replication of the virus， and the hepatitis B virus in the body cannot be completely eliminated. . Virus resistance mutation is still one of the important reasons that affect the antiviral efficacy of CHB. New antiviral treatment methods are still being explored internationally and internationally， especially new immunotherapy strategies in order to obtain long-lasting virological and serological responses. A permanent cure for CHB. This article reviews the recent advances in antiviral therapy for chronic hepatitis B.
, 百拇医药
Key words：Chronic hepatitis B;Antiviral therapy;Interferon;Nucleotide (like) analog;Immune regulation
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是国际上威胁公共健康的主要问题之一，全世界大约有3.5亿慢性乙型肝炎病毒感染者，每年约有100万人死于慢性乙型肝炎导致的肝衰竭、肝硬化及肝癌[1]。关于慢性乙型肝炎的治疗是我们面临的世界性难题。国内外慢性乙型肝炎防治指南[1-3]已为我们明确指出了慢性乙型肝炎的治疗目标，即持续抑制病毒复制，减轻肝脏炎症以阻止肝纤维化甚至肝硬化及肝癌的发生。下面我们就慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最新进展作一概述。
1干扰素
现用于临床的有普通干扰素(IFNα-2a、IFNα-2b和IFNα-1b)和聚乙二醇干扰素(Peg IFNα-2a和Peg IFNα-2b)，现普遍认为聚乙二醇干扰素疗效优于普通干扰素。鉴于聚乙二醇干扰素高昂的治疗费用及可能出现的各种不良反应：如流感综合征、骨髓抑制、甲状腺功能异常等，国内外慢性乙型肝炎防治指南[1-3]建议对于A基因型，ALT>2～5倍ULN，HBV DNA(<2×108 IU/ml)的慢乙肝患者最适合用Peg IFN治疗。近来有临床研究显示[4]，聚乙二醇干扰素λ1a(Peg IFN-λ1 a)与Peg IFN-α有几乎相同的疗效，但在安全性方面优于Peg IFN-α。
, http://www.100md.com
成功的干扰素治疗不仅依赖于选择合适的患者，还需要对治疗反应的密切监测。近来有若干研究分析IL28B基因型对Peg IFN治疗疗效的影响。研究显示[5]，在IL28B的TT型和非TT型HBeAg阳性患者，通过Peg IFN治疗6个月后其HBeAg的血清学转换率没有差异。然而有研究表明[6]，IL28B非TT型HBeAg阳性患者，经过Peg-IFN治疗12个月后有更高的HBeAg血清学转换率和持续的病毒学应答率，同时Sonneveld MJ等[7]、Lampertico P等[8]对干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者的研究显示，IL28B的CC型比非CC型有更高的血清学转换和持续的病毒学应答。由此可见，干扰素对IL28B非TT型慢性乙型肝炎患者的疗效可能更明显，但其是否可作为临床使用干扰素治疗的指导指标，尚需进一步的研究证实。
有研究表明[9]，延长干扰素治疗至72周，可获得更高的HBV-DNA阴转率、HBsAg阴转率及HBeAg血清学转换率，并且病毒的耐药突变率较低。将干扰素疗程从48周延长到96周时，也可获得更好的病毒学应答和较高的HBsAg清除率，而不良反应的发生率相似[10，11]。然而有多个研究表明[12，13]，HBV DNA和HBsAg的下降可预测病毒学的持续应答，以决定是否继续使用干扰素治疗。对HBeAg阳性的CHB患者采用Peg IFNα-2a治疗48周，在治疗12周和24周时HBsAg<1500 IU/ml的患者，治疗结束后随访6个月HBeAg血清学转换率分别为56.7%和54.4%，高于HBsAg为1500～20000 IU/ml的患者(32.3%和26.1%)和HBsAg>20000 IU/ml的患者(16.3%和15.4%);同样，在治疗早期(12周和24周)HBsAg越低(<1500 IU/ml)的患者，治疗结束后6个月，HBV DNA阴转率和HBsAg清除率均高于其他患者[14]。在Peg IFNα-2a治疗48周的HBeAg阴性CHB患者[15]，在治疗12周和24周时HBsAg下降≥10%，其治疗结束5年后HBsAg清除率分别为22.6%和22.4%，明显高于HBsAg下降<10%的CHB患者(7.5%和3.8%)。说明在抗病毒治疗过程中，HBsAg下降得越快越早，越可能获得较好较稳定的抗病毒療效。有文献报道[16]，HBeAg阳性CHB患者在Peg IFN治疗12周时，对于A、D型CHB患者HBsAg无下降，B、C型CHB患者HBsAg>20000 IU/ml，可预测抗病毒治疗效果差，建议停药;在治疗24周，HBsAg仍>20000 IU/ml，几乎所有患者都不能获得病毒学和血清学应答(不论何种基因型患者)，建议停药。HBeAg阴性CHB患者[13]，特别是D基因型患者，在治疗12周HBsAg无下降及HBV DNA下降<2 logIU/ml，延长疗程至96周，仍不能获得持续的病毒学应答，建议12周时停药。及早预测治疗效果，尽快更改治疗方案，可避免不必要的干扰素治疗产生的经济负担。, http://www.100md.com(汪晓凤 邵和军)
关键词：慢性乙型肝炎;抗病毒治疗;干扰素;核苷酸(类)似物;免疫调节
中图分类号：R512.62 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.015
文章编号：1006-1959(2019)04-0039-05
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Abstract：The antiviral treatment of chronic hepatitis B is still a major problem at home and abroad. Although significant achievements have been made in recent years， the current clinical antiviral treatment can only inhibit the replication of the virus， and the hepatitis B virus in the body cannot be completely eliminated. . Virus resistance mutation is still one of the important reasons that affect the antiviral efficacy of CHB. New antiviral treatment methods are still being explored internationally and internationally， especially new immunotherapy strategies in order to obtain long-lasting virological and serological responses. A permanent cure for CHB. This article reviews the recent advances in antiviral therapy for chronic hepatitis B.
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Key words：Chronic hepatitis B;Antiviral therapy;Interferon;Nucleotide (like) analog;Immune regulation
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是国际上威胁公共健康的主要问题之一，全世界大约有3.5亿慢性乙型肝炎病毒感染者，每年约有100万人死于慢性乙型肝炎导致的肝衰竭、肝硬化及肝癌[1]。关于慢性乙型肝炎的治疗是我们面临的世界性难题。国内外慢性乙型肝炎防治指南[1-3]已为我们明确指出了慢性乙型肝炎的治疗目标，即持续抑制病毒复制，减轻肝脏炎症以阻止肝纤维化甚至肝硬化及肝癌的发生。下面我们就慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最新进展作一概述。
1干扰素
现用于临床的有普通干扰素(IFNα-2a、IFNα-2b和IFNα-1b)和聚乙二醇干扰素(Peg IFNα-2a和Peg IFNα-2b)，现普遍认为聚乙二醇干扰素疗效优于普通干扰素。鉴于聚乙二醇干扰素高昂的治疗费用及可能出现的各种不良反应：如流感综合征、骨髓抑制、甲状腺功能异常等，国内外慢性乙型肝炎防治指南[1-3]建议对于A基因型，ALT>2～5倍ULN，HBV DNA(<2×108 IU/ml)的慢乙肝患者最适合用Peg IFN治疗。近来有临床研究显示[4]，聚乙二醇干扰素λ1a(Peg IFN-λ1 a)与Peg IFN-α有几乎相同的疗效，但在安全性方面优于Peg IFN-α。
, http://www.100md.com
成功的干扰素治疗不仅依赖于选择合适的患者，还需要对治疗反应的密切监测。近来有若干研究分析IL28B基因型对Peg IFN治疗疗效的影响。研究显示[5]，在IL28B的TT型和非TT型HBeAg阳性患者，通过Peg IFN治疗6个月后其HBeAg的血清学转换率没有差异。然而有研究表明[6]，IL28B非TT型HBeAg阳性患者，经过Peg-IFN治疗12个月后有更高的HBeAg血清学转换率和持续的病毒学应答率，同时Sonneveld MJ等[7]、Lampertico P等[8]对干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者的研究显示，IL28B的CC型比非CC型有更高的血清学转换和持续的病毒学应答。由此可见，干扰素对IL28B非TT型慢性乙型肝炎患者的疗效可能更明显，但其是否可作为临床使用干扰素治疗的指导指标，尚需进一步的研究证实。
有研究表明[9]，延长干扰素治疗至72周，可获得更高的HBV-DNA阴转率、HBsAg阴转率及HBeAg血清学转换率，并且病毒的耐药突变率较低。将干扰素疗程从48周延长到96周时，也可获得更好的病毒学应答和较高的HBsAg清除率，而不良反应的发生率相似[10，11]。然而有多个研究表明[12，13]，HBV DNA和HBsAg的下降可预测病毒学的持续应答，以决定是否继续使用干扰素治疗。对HBeAg阳性的CHB患者采用Peg IFNα-2a治疗48周，在治疗12周和24周时HBsAg<1500 IU/ml的患者，治疗结束后随访6个月HBeAg血清学转换率分别为56.7%和54.4%，高于HBsAg为1500～20000 IU/ml的患者(32.3%和26.1%)和HBsAg>20000 IU/ml的患者(16.3%和15.4%);同样，在治疗早期(12周和24周)HBsAg越低(<1500 IU/ml)的患者，治疗结束后6个月，HBV DNA阴转率和HBsAg清除率均高于其他患者[14]。在Peg IFNα-2a治疗48周的HBeAg阴性CHB患者[15]，在治疗12周和24周时HBsAg下降≥10%，其治疗结束5年后HBsAg清除率分别为22.6%和22.4%，明显高于HBsAg下降<10%的CHB患者(7.5%和3.8%)。说明在抗病毒治疗过程中，HBsAg下降得越快越早，越可能获得较好较稳定的抗病毒療效。有文献报道[16]，HBeAg阳性CHB患者在Peg IFN治疗12周时，对于A、D型CHB患者HBsAg无下降，B、C型CHB患者HBsAg>20000 IU/ml，可预测抗病毒治疗效果差，建议停药;在治疗24周，HBsAg仍>20000 IU/ml，几乎所有患者都不能获得病毒学和血清学应答(不论何种基因型患者)，建议停药。HBeAg阴性CHB患者[13]，特别是D基因型患者，在治疗12周HBsAg无下降及HBV DNA下降<2 logIU/ml，延长疗程至96周，仍不能获得持续的病毒学应答，建议12周时停药。及早预测治疗效果，尽快更改治疗方案，可避免不必要的干扰素治疗产生的经济负担。, http://www.100md.com(汪晓凤 邵和军)