可手术的非小细胞肺癌患者外周静脉血cfDNA总浓度及长片段DNA浓度的临床价值研究(3)
3讨论
目前，非小细胞肺癌的临床常用辅助诊断方法主要有胸部CT、纤维支气管镜及血清肿瘤标记物等，胸部CT可显示病变的大小、范围及纵隔淋巴结等情况[8]，但受到扫描层厚的影响，一般很难发现直径<5 mm的肿瘤，且有辐射暴露。纤维支气管镜+组织病理学活检技术是诊断肺癌的金标准[9]，但前者对周围型肺癌的诊断率较低，有部分患者难以耐受。血清肿瘤标记物在恶性肿瘤患者的组织、体液中广泛存在[10，11]，与肺癌相关的主要有细胞角蛋白21-1(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、鳞状细胞癌抗原(SCCA)以及癌胚抗原(CEA)[12]等，该检测具有创伤小、便捷、迅速等特点，但单个标记物的敏感性和特异性偏低，较难满足临床的需求，因此常常将几种肿瘤标记物联合检测，即使这样其敏感性和特异性仍不够理想。
在肿瘤诊疗过程中，对体内肿瘤细胞负荷量的大小及变化进行动态监测具有临床意义。美国国家癌症研究所(NCI)给出了肿瘤负荷(tumor burden，TB)的定义，即人体中癌细胞的数量、肿瘤的大小或癌症病灶的总量。有研究表明，外周静脉血中的游离DNA(cfDNA)和长片段DNA浓度可间接反映人体内TB的变化，且特异性和灵敏性较高、侵入性小、便捷、经济，可以对TB进行动态监测进而反映肿瘤的生物活性[13]。
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健康人外周血游离DNA大多来源于体细胞正常的新陈代谢，而肿瘤患者的外周血游离DNA主要来源于肿瘤细胞，且健康人外周血游离DNA的含量较肿瘤患者的外周血游离DNA的含量低[14]。目前，国内外已有大量研究结果表明外周静脉血cfDNA总浓度与肿瘤的发生、发展具有相关性[15]，肿瘤患者cfDNA水平高于正常人，且cfDNA具有ctDNA的特征，如肿瘤相关基因的突变、微卫星改变、甲基化异常及线粒体DNA突变等[16]。已有研究表明，在直肠癌患者中，其外周血cfDNA联合血清肿瘤标志物检测，可提高直肠癌诊断的敏感性和特异性 [17，18]。对于胃癌患者，外周血cfDNA联合肿瘤标记物，可提高胃癌的诊断率，且二者联合对胃癌筛选具有临床应用价值[19]。宫頸癌患者外周血cfDNA浓度与患者临床分期的早晚、病理分级的高低、肿瘤直径的大小、血清肿瘤标记物的升高或下降趋势呈正相关，血清cfDNA水平过高则表明宫颈癌进展或预后不良[20，21]。
本研究发现，外周静脉血cfDNA总浓度及长片段DNA浓度的在非小细胞肺癌患者与健康人之间存在差异，动态监测可反映其体内肿瘤负荷的变化，临床上可用于辅助非小细胞肺癌患者的诊断、治疗效果的评估及肿瘤复发的监测。非小细胞肺癌患者术前呈带瘤状态，外周血cfDNA总浓度及长片段DNA浓度高于健康人，手术切除肉眼可见肿瘤后外周血cfDNA总浓度及长片段DNA浓度均下降;术后7 d由于机体仍处于手术应激状态或手术后的创伤恢复期，此时检测外周静脉血中cfDNA总浓度及长片段DNA浓度并不能准确的反映体内肿瘤负荷的变化，因为这一时期存在多项干扰因素，而术后20 d机体逐渐恢复，内环境趋于稳态，此时检测外周静脉血中cfDNA总浓度及长片段DNA浓度受其它因素影响较小，可准确的反映体内肿瘤负荷的变化，用于评价治疗效果。
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综上所述，外周血cfDNA总浓度及长片段DNA浓度在非小细胞肺癌患者辅助诊断、评估疗效、监测复发转移及判断预后等方面存在一定的临床意义，有进一步研究的价值。
参考文献：
[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer Statistics[J].CA Cancer J Clin，2015，65(1)：5-29.
[2]Chen W，Zheng R，PD B，et al.Cancer statistics in China 2015[J].CA cancer J Clin，2016，66(2)：115-132.
[3]Boysen AK，Wettergren Y，Sorensen BS，et al.Cell-free DNA levels and correlation to stage and outcome following treatment of locally advanced rectal cancer[J].Tumour Biol，2017，39(11)：3-4
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[4]Zhang R，Shao F，Wu X，et al.Value of quantitative analysis of circulating cell free DNA as a screening tool for lung cancer：A meta-analysis[J].Lung Cancer，2016，2(21)：24-26.
[5]袁静，刘丽荣.血循环DNA的研究进展[J].贵州医药，2015(11)：1045-1047.
[6]Almodovar K，Iams WT，Meador CB，et al.Longitudinal Cell-Free DNA Analysis in Patients with Small Cell Lung Cancer Reveals Dynamic Insights into Treatment Efficacy and Disease Relapse[J].Thorac Oncol，2018，13(1)：112-123.
[7]Wei S，Grace ZQ，Zhonglin L，et al.Analysis of circulating tumor DNA of archived plasma samples[J].Joural Of Clinical Oncology，2016，34(15).
[8]詹先进，郑大伟.CT增强扫描技术在周围型肺癌淋巴结转移的诊断研究[J].中国CT和MRI杂志，2017(10)：46-48., 百拇医药(贾殿军 王利军 程险峰)
目前，非小细胞肺癌的临床常用辅助诊断方法主要有胸部CT、纤维支气管镜及血清肿瘤标记物等，胸部CT可显示病变的大小、范围及纵隔淋巴结等情况[8]，但受到扫描层厚的影响，一般很难发现直径<5 mm的肿瘤，且有辐射暴露。纤维支气管镜+组织病理学活检技术是诊断肺癌的金标准[9]，但前者对周围型肺癌的诊断率较低，有部分患者难以耐受。血清肿瘤标记物在恶性肿瘤患者的组织、体液中广泛存在[10，11]，与肺癌相关的主要有细胞角蛋白21-1(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、鳞状细胞癌抗原(SCCA)以及癌胚抗原(CEA)[12]等，该检测具有创伤小、便捷、迅速等特点，但单个标记物的敏感性和特异性偏低，较难满足临床的需求，因此常常将几种肿瘤标记物联合检测，即使这样其敏感性和特异性仍不够理想。
在肿瘤诊疗过程中，对体内肿瘤细胞负荷量的大小及变化进行动态监测具有临床意义。美国国家癌症研究所(NCI)给出了肿瘤负荷(tumor burden，TB)的定义，即人体中癌细胞的数量、肿瘤的大小或癌症病灶的总量。有研究表明，外周静脉血中的游离DNA(cfDNA)和长片段DNA浓度可间接反映人体内TB的变化，且特异性和灵敏性较高、侵入性小、便捷、经济，可以对TB进行动态监测进而反映肿瘤的生物活性[13]。
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健康人外周血游离DNA大多来源于体细胞正常的新陈代谢，而肿瘤患者的外周血游离DNA主要来源于肿瘤细胞，且健康人外周血游离DNA的含量较肿瘤患者的外周血游离DNA的含量低[14]。目前，国内外已有大量研究结果表明外周静脉血cfDNA总浓度与肿瘤的发生、发展具有相关性[15]，肿瘤患者cfDNA水平高于正常人，且cfDNA具有ctDNA的特征，如肿瘤相关基因的突变、微卫星改变、甲基化异常及线粒体DNA突变等[16]。已有研究表明，在直肠癌患者中，其外周血cfDNA联合血清肿瘤标志物检测，可提高直肠癌诊断的敏感性和特异性 [17，18]。对于胃癌患者，外周血cfDNA联合肿瘤标记物，可提高胃癌的诊断率，且二者联合对胃癌筛选具有临床应用价值[19]。宫頸癌患者外周血cfDNA浓度与患者临床分期的早晚、病理分级的高低、肿瘤直径的大小、血清肿瘤标记物的升高或下降趋势呈正相关，血清cfDNA水平过高则表明宫颈癌进展或预后不良[20，21]。
本研究发现，外周静脉血cfDNA总浓度及长片段DNA浓度的在非小细胞肺癌患者与健康人之间存在差异，动态监测可反映其体内肿瘤负荷的变化，临床上可用于辅助非小细胞肺癌患者的诊断、治疗效果的评估及肿瘤复发的监测。非小细胞肺癌患者术前呈带瘤状态，外周血cfDNA总浓度及长片段DNA浓度高于健康人，手术切除肉眼可见肿瘤后外周血cfDNA总浓度及长片段DNA浓度均下降;术后7 d由于机体仍处于手术应激状态或手术后的创伤恢复期，此时检测外周静脉血中cfDNA总浓度及长片段DNA浓度并不能准确的反映体内肿瘤负荷的变化，因为这一时期存在多项干扰因素，而术后20 d机体逐渐恢复，内环境趋于稳态，此时检测外周静脉血中cfDNA总浓度及长片段DNA浓度受其它因素影响较小，可准确的反映体内肿瘤负荷的变化，用于评价治疗效果。
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综上所述，外周血cfDNA总浓度及长片段DNA浓度在非小细胞肺癌患者辅助诊断、评估疗效、监测复发转移及判断预后等方面存在一定的临床意义，有进一步研究的价值。
参考文献：
[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer Statistics[J].CA Cancer J Clin，2015，65(1)：5-29.
[2]Chen W，Zheng R，PD B，et al.Cancer statistics in China 2015[J].CA cancer J Clin，2016，66(2)：115-132.
[3]Boysen AK，Wettergren Y，Sorensen BS，et al.Cell-free DNA levels and correlation to stage and outcome following treatment of locally advanced rectal cancer[J].Tumour Biol，2017，39(11)：3-4
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[4]Zhang R，Shao F，Wu X，et al.Value of quantitative analysis of circulating cell free DNA as a screening tool for lung cancer：A meta-analysis[J].Lung Cancer，2016，2(21)：24-26.
[5]袁静，刘丽荣.血循环DNA的研究进展[J].贵州医药，2015(11)：1045-1047.
[6]Almodovar K，Iams WT，Meador CB，et al.Longitudinal Cell-Free DNA Analysis in Patients with Small Cell Lung Cancer Reveals Dynamic Insights into Treatment Efficacy and Disease Relapse[J].Thorac Oncol，2018，13(1)：112-123.
[7]Wei S，Grace ZQ，Zhonglin L，et al.Analysis of circulating tumor DNA of archived plasma samples[J].Joural Of Clinical Oncology，2016，34(15).
[8]詹先进，郑大伟.CT增强扫描技术在周围型肺癌淋巴结转移的诊断研究[J].中国CT和MRI杂志，2017(10)：46-48., 百拇医药(贾殿军 王利军 程险峰)