SIRT2及其与子宫内膜癌关系的研究进展(2)
2 SIRT2在肿瘤中的作用
2.1 SIRT2作为肿瘤抑制因子 SIRT2在癌症的发生和进展过程中所起的作用与肿瘤类型和细胞株有关。杜燕华等[12]提出，与卵巢表层上皮相比，SIRT2在浆液性卵巢癌中表达显著降低，沉默SIRT2可使细胞克隆形成增多、繁殖加快、迁移和侵袭能力增强，提示在卵巢上皮性肿瘤中，SIRT2作为抑癌基因发挥作用，若SIRT2表达降低会加速癌细胞的增殖、迁移和侵袭。Kim HS等[13]已经证实在小鼠模型中SIRT2基因的缺失会导致性别特异性肿瘤的发生，例如女性的乳腺癌和男性的肝细胞癌。其机制可能是SIRT2缺失使Aurora激酶表达增强，细胞有丝分裂障碍，从而导致基因组不稳定和肿瘤生长。此外，已经有研究报道[14]，在人神经胶质瘤、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和食管腺癌(EAC)中SIRT2表达均下调。因此推测在这些肿瘤中，SIRT2主要发挥其抗肿瘤作用。
2.2 SIRT2作为肿瘤促进因子 一些研究数据表明，SIRT2作为肿瘤促进因子在肿瘤的发生发展中发挥作用。LI Y等[15]研究发现，与胃癌癌旁组织相比，SIRT2在肿瘤组织中高表达，Liu PY等[16]发现在肝细胞癌中敲除SIRT2，会抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。宋春丽等[17]通过Western-Blot证实在肝癌细胞中SIRT2的表达增强，沉默SIRT2基因可抑制肝癌细胞上皮细胞-间充质的转化能力，从而抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。王平安[18]也通过Western-Blot验证了在胆管癌组织中，SIRT2蛋白表达水平较癌旁正常组织明显升高。降低SIRT2蛋白的表达可抑制胆管癌肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。因此推测在这些肿瘤中，SIRT2主要发挥其促肿瘤作用，高表达的SIRT2与癌症的发生发展密切相关。
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3 SIRT2相关的肿瘤信号通路
3.1 SIRT2与p53 p53是一种肿瘤抑制因子，其基因定位于17p13.1，p53蛋白主要分布于细胞核，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。SIRT2可以靶向作用于p53，使其脱乙酰化并下调其转录活性[19]。低表达SIRT2可使乙酰化的p53升高，使用SIRT2抑制剂可以诱导野生型p53乙酰化从而发挥其肿瘤抑制功能[18]。p53基因突变后，p53蛋白空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变[20，21]。
3.2 SIRT2与NF-κB p65 核因子κB(NF-κB)是一个核转录因子蛋白家族，包括5个亚单位：Rel(cRel) 、p65(RelA，NF-κB3)、RelB和p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)。在肿瘤细胞凋亡、增殖和分化方面发挥重要作用，与肿瘤的发生发展密切相关[22，23]。NF-κB蛋白在肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中均高表达[24]。据报道，NF-κB p65的乙酰化可调节其DNA结合能力、转录活性、与IκB蛋白的相互作用和亚细胞定位[25，26]。有研究报道[27]，SIRT2是參与体内NF-κB p65脱乙酰化的主要辅酶，SIRT2的过表达可以显著降低NF-κB p65乙酰化。在SIRT2阳性的细胞中通过去乙酰化P65抑制基因转录，增加细胞对肿瘤坏死因子-α(TNFα)敏感性。
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3.3 SIRT2与FOXO 转录因子FOXO包括FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6，主要参与细胞的增殖和凋亡、肿瘤的形成、细胞周期及代谢的调节[8]。FOXO1在子宫内膜癌、肝癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤中均为低表达[28]，提示其可能作为抑癌基因发挥作用。Jing E等[29]研究证实，SIRT2可以与FOXO1直接相互作用，敲除SIRT2的细胞中FOXO1乙酰化增加。在人类癌细胞系中，细胞需要通过自噬作用对氧化应激和饥饿作出反应，内源性FOXO1是自噬必须的。当机体处于应激状态时，FOXO1与SIRT2分离而乙酰化，乙酰化的FOXO1与ATG7结合并影响自噬过程，从而导致细胞死亡[30]。除了作用于FOXO1外，SIRT2也可以使FOXO3a去乙酰化[31]。FOXO3a经SIRT2脱乙酰后，其DNA结合能力增强，并激活FOXO的反式激活活性，SIRT2通过间接增加FOXO的反式激活活性来增加其靶基因MnSOD的表达，从而减少细胞氧化应激。
3.4 SIRT2与组蛋白H3、H4 组蛋白(histone)是在真核细胞核中发现的高度碱性蛋白质，其与DNA共同构成真核细胞染色质的基本组成成分——核小体，在基因表达调控中发挥重要作用。组蛋白H3、H4的乙酰化修饰，可以激活基因的转录途径、促进基因表达。刘伟等[32]研究发现提高H4K16乙酰化水平可以抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。SIRT2可以使组蛋白H3、H4脱乙酰从而抑制基因转录[33，34]。在肿瘤组织中，由于组蛋白去乙酰化酶的过度表达抑制了其抑癌基因的活性，促进了肿瘤的发生。抑制组蛋白去乙酰化酶活性使其乙酰化增加，抑癌基因被激活，从而抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡[35]。
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4 SIRT2与子宫内膜癌
子宫内膜癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，在发达国家，其发病率已超过宫颈癌，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤[36]。据不完全统计，截止至2016年底美国新发病例大约为60050例，死亡病例约为10470例[37]。在我国子宫内膜癌的发病率仅次于宫颈癌，据2015年国家癌症中心统计，我国子宫内膜癌的发病率为63.1/10万，死亡率为21.8/10万[38]。子宫内膜癌的治疗方式主要根据累计范围及组织学类型，并结合患者年龄及全身状况。目前，子宫内膜癌的治疗仍以手术治疗为主[39]，手术后患者可以接受辅助放疗、药物(化学药物及激素)治疗或两者结合。美国妇产科协会(ACOG)和妇科肿瘤学学会(SGO)都表示，患者从手术治疗中获益最大[40]。但是，对于肿瘤晚期以及化疗药物耐药的患者，必须提出新的疗法改善预后，提高生存率。分子靶向治疗药物因其能与肿瘤细胞靶向结合导致肿瘤细胞特异性死亡，而成为肿瘤研究的热点及难点，国内外的妇产科专家也在对子宫内膜癌的靶向治疗进行研究。, 百拇医药(侯梦月 黄金智 张玲莉)
2.1 SIRT2作为肿瘤抑制因子 SIRT2在癌症的发生和进展过程中所起的作用与肿瘤类型和细胞株有关。杜燕华等[12]提出，与卵巢表层上皮相比，SIRT2在浆液性卵巢癌中表达显著降低，沉默SIRT2可使细胞克隆形成增多、繁殖加快、迁移和侵袭能力增强，提示在卵巢上皮性肿瘤中，SIRT2作为抑癌基因发挥作用，若SIRT2表达降低会加速癌细胞的增殖、迁移和侵袭。Kim HS等[13]已经证实在小鼠模型中SIRT2基因的缺失会导致性别特异性肿瘤的发生，例如女性的乳腺癌和男性的肝细胞癌。其机制可能是SIRT2缺失使Aurora激酶表达增强，细胞有丝分裂障碍，从而导致基因组不稳定和肿瘤生长。此外，已经有研究报道[14]，在人神经胶质瘤、乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和食管腺癌(EAC)中SIRT2表达均下调。因此推测在这些肿瘤中，SIRT2主要发挥其抗肿瘤作用。
2.2 SIRT2作为肿瘤促进因子 一些研究数据表明，SIRT2作为肿瘤促进因子在肿瘤的发生发展中发挥作用。LI Y等[15]研究发现，与胃癌癌旁组织相比，SIRT2在肿瘤组织中高表达，Liu PY等[16]发现在肝细胞癌中敲除SIRT2，会抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。宋春丽等[17]通过Western-Blot证实在肝癌细胞中SIRT2的表达增强，沉默SIRT2基因可抑制肝癌细胞上皮细胞-间充质的转化能力，从而抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。王平安[18]也通过Western-Blot验证了在胆管癌组织中，SIRT2蛋白表达水平较癌旁正常组织明显升高。降低SIRT2蛋白的表达可抑制胆管癌肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。因此推测在这些肿瘤中，SIRT2主要发挥其促肿瘤作用，高表达的SIRT2与癌症的发生发展密切相关。
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3 SIRT2相关的肿瘤信号通路
3.1 SIRT2与p53 p53是一种肿瘤抑制因子，其基因定位于17p13.1，p53蛋白主要分布于细胞核，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。SIRT2可以靶向作用于p53，使其脱乙酰化并下调其转录活性[19]。低表达SIRT2可使乙酰化的p53升高，使用SIRT2抑制剂可以诱导野生型p53乙酰化从而发挥其肿瘤抑制功能[18]。p53基因突变后，p53蛋白空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变[20，21]。
3.2 SIRT2与NF-κB p65 核因子κB(NF-κB)是一个核转录因子蛋白家族，包括5个亚单位：Rel(cRel) 、p65(RelA，NF-κB3)、RelB和p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)。在肿瘤细胞凋亡、增殖和分化方面发挥重要作用，与肿瘤的发生发展密切相关[22，23]。NF-κB蛋白在肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中均高表达[24]。据报道，NF-κB p65的乙酰化可调节其DNA结合能力、转录活性、与IκB蛋白的相互作用和亚细胞定位[25，26]。有研究报道[27]，SIRT2是參与体内NF-κB p65脱乙酰化的主要辅酶，SIRT2的过表达可以显著降低NF-κB p65乙酰化。在SIRT2阳性的细胞中通过去乙酰化P65抑制基因转录，增加细胞对肿瘤坏死因子-α(TNFα)敏感性。
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3.3 SIRT2与FOXO 转录因子FOXO包括FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6，主要参与细胞的增殖和凋亡、肿瘤的形成、细胞周期及代谢的调节[8]。FOXO1在子宫内膜癌、肝癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤中均为低表达[28]，提示其可能作为抑癌基因发挥作用。Jing E等[29]研究证实，SIRT2可以与FOXO1直接相互作用，敲除SIRT2的细胞中FOXO1乙酰化增加。在人类癌细胞系中，细胞需要通过自噬作用对氧化应激和饥饿作出反应，内源性FOXO1是自噬必须的。当机体处于应激状态时，FOXO1与SIRT2分离而乙酰化，乙酰化的FOXO1与ATG7结合并影响自噬过程，从而导致细胞死亡[30]。除了作用于FOXO1外，SIRT2也可以使FOXO3a去乙酰化[31]。FOXO3a经SIRT2脱乙酰后，其DNA结合能力增强，并激活FOXO的反式激活活性，SIRT2通过间接增加FOXO的反式激活活性来增加其靶基因MnSOD的表达，从而减少细胞氧化应激。
3.4 SIRT2与组蛋白H3、H4 组蛋白(histone)是在真核细胞核中发现的高度碱性蛋白质，其与DNA共同构成真核细胞染色质的基本组成成分——核小体，在基因表达调控中发挥重要作用。组蛋白H3、H4的乙酰化修饰，可以激活基因的转录途径、促进基因表达。刘伟等[32]研究发现提高H4K16乙酰化水平可以抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。SIRT2可以使组蛋白H3、H4脱乙酰从而抑制基因转录[33，34]。在肿瘤组织中，由于组蛋白去乙酰化酶的过度表达抑制了其抑癌基因的活性，促进了肿瘤的发生。抑制组蛋白去乙酰化酶活性使其乙酰化增加，抑癌基因被激活，从而抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡[35]。
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4 SIRT2与子宫内膜癌
子宫内膜癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，在发达国家，其发病率已超过宫颈癌，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤[36]。据不完全统计，截止至2016年底美国新发病例大约为60050例，死亡病例约为10470例[37]。在我国子宫内膜癌的发病率仅次于宫颈癌，据2015年国家癌症中心统计，我国子宫内膜癌的发病率为63.1/10万，死亡率为21.8/10万[38]。子宫内膜癌的治疗方式主要根据累计范围及组织学类型，并结合患者年龄及全身状况。目前，子宫内膜癌的治疗仍以手术治疗为主[39]，手术后患者可以接受辅助放疗、药物(化学药物及激素)治疗或两者结合。美国妇产科协会(ACOG)和妇科肿瘤学学会(SGO)都表示，患者从手术治疗中获益最大[40]。但是，对于肿瘤晚期以及化疗药物耐药的患者，必须提出新的疗法改善预后，提高生存率。分子靶向治疗药物因其能与肿瘤细胞靶向结合导致肿瘤细胞特异性死亡，而成为肿瘤研究的热点及难点，国内外的妇产科专家也在对子宫内膜癌的靶向治疗进行研究。, 百拇医药(侯梦月 黄金智 张玲莉)