miRNAs与泌尿系肿瘤关系的研究进展(2)
3 miRNAs基因在泌尿系肿瘤表达
3.1 BCa相关miRNAs miRNAs在BCa发生发展的病理过程中发挥重要的调节作用。可作为抑癌基因经由过程负性调理癌基因而施展抑癌效果，也可作为原癌基因施展促癌效果。研究[17]发现，miR-3619-5p在BCa细胞中外源性过表达抑制增殖，迁移和侵袭。此外，裸鼠异种移植模型显示miR-3619-5p抑制BCa细胞生长。并且证明了miR-3619-5p通过在BCa细胞中靶向其启动子而导致p21的活化、miR-3619-5p诱导的生长停滞和转移抑制在BCa细胞中是p21依赖性的。Zhao F等[18]研究miR-133b在BCa中的潜在生物学作用时，发现了miR-133b的表达在BCa组织和细胞系中显著下调(5637和T24)，并且与较差的总体存活率相关。研究还发现transgelin 2(TAGLN2)在BCa中被广泛上调，并且TAGLN2的过表达也显著增加了晚期TMN阶段的风险，进一步研究确定miR-133b的上调抑制葡萄糖摄取，侵袭，血管生成，并通过靶向TAGLN2，使集落形成并增强BCa细胞系中的吉西他滨化学敏感性，故结果表明一种新的miR-133b/TAGLN2/细胞周期途径轴控制BCa进展，可能提供潜在治疗靶点的分子机制。Li J等[19]研究显示Gli3对细胞增殖，迁移和EMT进展具有抑制作用，而miR-7-5p通过下调Gli3在BCa中充当肿瘤抑制因子。国外学者研究[20]进一步指出了，miR-302b可作为预测BCa复发的潜在生物标志物，根据RT-qPCR的结果表明miR-302b的表达水平在BCa组织和细胞系中显著降低，用miR-302b模拟物转染后的细胞表现出较低的迁移率，较低的增殖和增加的细胞凋亡，而在抑制miR-302b的表达后获得了相反的结果，预后分析表明，miR-302b低表达的患者复发风险高。Feng C等[21]发现膀胱癌细胞miRNA-556-3p的过表达不仅降低了DAB2IP的表达，而且显著提高了Ras GTP酶活性和ERK1/2磷酸化水平，表明DAB2IP是miRNA-556-3p的直接靶标，miRNA-556-3p通过靶向DAB2IP在BC的肿瘤发生和转移中起肿瘤启动子的作用。此外，miRNA-556-3p介导的DAB2IP抑制通过Ras-ERK途径的部分激活而发挥致癌作用。
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3.2前列腺癌相关miRNAs 前列腺癌(PCa)是世界上男性最常见的癌症类型之一，也是全球男性死亡的第5大疾病。miRNA在PCa的发展中起关键作用，是PCa的潜在标志物。Dybos SA等[22]研究诊断PCa更精确诊断的标记物时，通过血清样品的miRNA测序，检测到PCa和健康对照患者中一些miRNA的显著表达，显示miR-148a-3p在患有PCa的男性中上调，并且与健康对照相比，miRNA在PCa患者中差异表达，结果还显示miR-148a-3p位于前列腺组织中。miRNA是小的非编码RNA，其负调节基因表达并影响PCa的生长和进展。Meng FJ等[23]研究发现miR-564在PCa细胞中失调，并在PCa细胞增殖、细胞周期进程、细胞侵袭和迁移中起到抑制剂的作用，此外，在研究中首次报道，表明MLLT3是miR-564的直接靶，MLLT3(也称为Af9)是一种原癌基因，最初报道在白血病中，其表达的调控仍未完全阐明，MLLT3的上调减弱了miR-564对PCa细胞能力的影响，故miR-564通过靶向MLLT3抑制PCa的增殖和转移。Zhiping C等研究[24]提出miR-181a的过表达促进了PCa细胞的迁移和侵袭。此外，观察到miR-181a的过表达有助于前列腺癌细胞的上皮至间充质转换表型：上皮标记物，E-钙粘蛋白被下调，并且间充质标记物，N-钙粘蛋白，波形蛋白和蜗牛被上调。相关研究[25]指出，来自PCa患者的血清中miR-9-3p，miR-330-3p-3p和miR-345-5p显著过表达，在不同疾病类别之间未观察到差异性表达。然而，与其他组相比，雄激素剥夺治疗(ADT)后缓解的患者似乎具有显著更低的miR-345-5p水平。上述研究表明miRNAs可能调控着PCa的的发生。另外Magee RG等[26]研究指出，前列腺癌中miRNA异构体somiRs能在大量前列腺癌患者中检测到，miRNA异构体somiRs是否能作为前列腺癌患者的生物学标志物，仍需要通过更多的研究加以证明。
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3.3肾细胞癌相关miRNAs 肾细胞癌(RCC)是成人肾脏中最常见的实体癌，其中大多数RCC病例被意外检测到。miRNAs在调节基因表达方面已被确定为关键的生物调节剂[27]。其在调控肾细胞癌的产生和发展过程当中，可抑制肾细胞癌的发展及转移。Wang M等[28]應用qRT-PCR测量透明细胞肾细胞癌(ccRCC)和邻近非癌组织中miR-137的表达，研究结果发现相对于相应的非癌组织，ccRCC组织中miR-137显著下调，同时ccRCC细胞中的异位miR-137表达导致细胞生长和侵袭以及凋亡诱导的抑制，相反，miR-137的敲低增强了增殖和侵袭，抑制了细胞凋亡。Wang C等[29]研究指出，miR-30a-5p是microRNA-30家族(miR-30)的成员，通过负向调节葡萄糖调节蛋白78(GRP78)，可抑制肾细胞癌的生长和存活。Song H等[30]研究提出，miR-613作为肿瘤抑制剂起作用，通过靶向和抑制FZD7抑制RCC细胞增殖和侵袭，提供对RCC发病机理和RCC潜在治疗靶标的新见解。与此同时，miRNAs也可促进肾细胞癌的增值及侵袭。Yang F等[31]新研究描述了miR-543的过表达促进了RCC的增殖和侵袭，而miR-543的抑制具有相反的作用，表明miR-543可作为治疗RCC的潜在治疗靶标。Lai Y等[32]研究使用逆转录-定量聚合酶链反应(RT-qPCR)分析了RCC组织和细胞系中miR-181a-5p的表达水平，与邻近的正常肾组织和正常肾细胞系相比，miR-181a-5p的表达在RCC组织和细胞系中上调，此外miR-181a-5p过表达可抑制786-O和ACHN细胞的凋亡，此外还能增强体外786-O和ACHN细胞的增殖，迁移和侵袭能力，从而提示miR-181a-5p可能在RCC中起癌基因的作用。, http://www.100md.com(熊波波 张劲松 王海峰 左毅刚 王剑松)
3.1 BCa相关miRNAs miRNAs在BCa发生发展的病理过程中发挥重要的调节作用。可作为抑癌基因经由过程负性调理癌基因而施展抑癌效果，也可作为原癌基因施展促癌效果。研究[17]发现，miR-3619-5p在BCa细胞中外源性过表达抑制增殖，迁移和侵袭。此外，裸鼠异种移植模型显示miR-3619-5p抑制BCa细胞生长。并且证明了miR-3619-5p通过在BCa细胞中靶向其启动子而导致p21的活化、miR-3619-5p诱导的生长停滞和转移抑制在BCa细胞中是p21依赖性的。Zhao F等[18]研究miR-133b在BCa中的潜在生物学作用时，发现了miR-133b的表达在BCa组织和细胞系中显著下调(5637和T24)，并且与较差的总体存活率相关。研究还发现transgelin 2(TAGLN2)在BCa中被广泛上调，并且TAGLN2的过表达也显著增加了晚期TMN阶段的风险，进一步研究确定miR-133b的上调抑制葡萄糖摄取，侵袭，血管生成，并通过靶向TAGLN2，使集落形成并增强BCa细胞系中的吉西他滨化学敏感性，故结果表明一种新的miR-133b/TAGLN2/细胞周期途径轴控制BCa进展，可能提供潜在治疗靶点的分子机制。Li J等[19]研究显示Gli3对细胞增殖，迁移和EMT进展具有抑制作用，而miR-7-5p通过下调Gli3在BCa中充当肿瘤抑制因子。国外学者研究[20]进一步指出了，miR-302b可作为预测BCa复发的潜在生物标志物，根据RT-qPCR的结果表明miR-302b的表达水平在BCa组织和细胞系中显著降低，用miR-302b模拟物转染后的细胞表现出较低的迁移率，较低的增殖和增加的细胞凋亡，而在抑制miR-302b的表达后获得了相反的结果，预后分析表明，miR-302b低表达的患者复发风险高。Feng C等[21]发现膀胱癌细胞miRNA-556-3p的过表达不仅降低了DAB2IP的表达，而且显著提高了Ras GTP酶活性和ERK1/2磷酸化水平，表明DAB2IP是miRNA-556-3p的直接靶标，miRNA-556-3p通过靶向DAB2IP在BC的肿瘤发生和转移中起肿瘤启动子的作用。此外，miRNA-556-3p介导的DAB2IP抑制通过Ras-ERK途径的部分激活而发挥致癌作用。
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3.2前列腺癌相关miRNAs 前列腺癌(PCa)是世界上男性最常见的癌症类型之一，也是全球男性死亡的第5大疾病。miRNA在PCa的发展中起关键作用，是PCa的潜在标志物。Dybos SA等[22]研究诊断PCa更精确诊断的标记物时，通过血清样品的miRNA测序，检测到PCa和健康对照患者中一些miRNA的显著表达，显示miR-148a-3p在患有PCa的男性中上调，并且与健康对照相比，miRNA在PCa患者中差异表达，结果还显示miR-148a-3p位于前列腺组织中。miRNA是小的非编码RNA，其负调节基因表达并影响PCa的生长和进展。Meng FJ等[23]研究发现miR-564在PCa细胞中失调，并在PCa细胞增殖、细胞周期进程、细胞侵袭和迁移中起到抑制剂的作用，此外，在研究中首次报道，表明MLLT3是miR-564的直接靶，MLLT3(也称为Af9)是一种原癌基因，最初报道在白血病中，其表达的调控仍未完全阐明，MLLT3的上调减弱了miR-564对PCa细胞能力的影响，故miR-564通过靶向MLLT3抑制PCa的增殖和转移。Zhiping C等研究[24]提出miR-181a的过表达促进了PCa细胞的迁移和侵袭。此外，观察到miR-181a的过表达有助于前列腺癌细胞的上皮至间充质转换表型：上皮标记物，E-钙粘蛋白被下调，并且间充质标记物，N-钙粘蛋白，波形蛋白和蜗牛被上调。相关研究[25]指出，来自PCa患者的血清中miR-9-3p，miR-330-3p-3p和miR-345-5p显著过表达，在不同疾病类别之间未观察到差异性表达。然而，与其他组相比，雄激素剥夺治疗(ADT)后缓解的患者似乎具有显著更低的miR-345-5p水平。上述研究表明miRNAs可能调控着PCa的的发生。另外Magee RG等[26]研究指出，前列腺癌中miRNA异构体somiRs能在大量前列腺癌患者中检测到，miRNA异构体somiRs是否能作为前列腺癌患者的生物学标志物，仍需要通过更多的研究加以证明。
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3.3肾细胞癌相关miRNAs 肾细胞癌(RCC)是成人肾脏中最常见的实体癌，其中大多数RCC病例被意外检测到。miRNAs在调节基因表达方面已被确定为关键的生物调节剂[27]。其在调控肾细胞癌的产生和发展过程当中，可抑制肾细胞癌的发展及转移。Wang M等[28]應用qRT-PCR测量透明细胞肾细胞癌(ccRCC)和邻近非癌组织中miR-137的表达，研究结果发现相对于相应的非癌组织，ccRCC组织中miR-137显著下调，同时ccRCC细胞中的异位miR-137表达导致细胞生长和侵袭以及凋亡诱导的抑制，相反，miR-137的敲低增强了增殖和侵袭，抑制了细胞凋亡。Wang C等[29]研究指出，miR-30a-5p是microRNA-30家族(miR-30)的成员，通过负向调节葡萄糖调节蛋白78(GRP78)，可抑制肾细胞癌的生长和存活。Song H等[30]研究提出，miR-613作为肿瘤抑制剂起作用，通过靶向和抑制FZD7抑制RCC细胞增殖和侵袭，提供对RCC发病机理和RCC潜在治疗靶标的新见解。与此同时，miRNAs也可促进肾细胞癌的增值及侵袭。Yang F等[31]新研究描述了miR-543的过表达促进了RCC的增殖和侵袭，而miR-543的抑制具有相反的作用，表明miR-543可作为治疗RCC的潜在治疗靶标。Lai Y等[32]研究使用逆转录-定量聚合酶链反应(RT-qPCR)分析了RCC组织和细胞系中miR-181a-5p的表达水平，与邻近的正常肾组织和正常肾细胞系相比，miR-181a-5p的表达在RCC组织和细胞系中上调，此外miR-181a-5p过表达可抑制786-O和ACHN细胞的凋亡，此外还能增强体外786-O和ACHN细胞的增殖，迁移和侵袭能力，从而提示miR-181a-5p可能在RCC中起癌基因的作用。, http://www.100md.com(熊波波 张劲松 王海峰 左毅刚 王剑松)