卵巢癌与非编码RNA研究进展(2)
过去十年的工作改变了我们对ncRNAs从“垃圾”转录产物到介导细胞过程的功能调节分子的看法，包括染色质重塑、转录、转录后修饰和信号转导。ncRNA参与的网络可以影响许多分子靶标，以驱动特定的细胞生物反应和通路。因此，更深入地了解ncRNA将为设计更好的肿瘤治疗方案提供难得的机会。
2 miRNA与OvCa
miRNA是一类内源性非编码小的RNA分子，长度为20～25个核苷酸，可作为致癌基因或肿瘤抑制基因，因此在致癌过程中起着至关重要作用[13， 14]。Bagnoli M等[15]通过分析上皮性卵巢癌样本的miRNA表达谱，开发一种miRNA风险评分模型，以预测上皮性卵巢癌的早期复发或进展。同时，Cramer DW等[16]总结了该模型预测的上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)预后相关miRNA特征，尽管存在局限性，但该研究显示了这一重要类别的miRNA在OvCa进展中的潜在作用，不仅可用于预测OvCa预后，还可用于预测通路。
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在认识到此类miRNA可影响OvCa的发展后，学者们开始一系列从细胞功能通路到旁通路的研究。Mak CS等[17]的数据证明在增强失巢凋亡抗性方面的新信号轴miR-141/KLF12/Sp1/survivin，miR-141可能作为转移性OvCa的潜在治疗靶点。Barbier J等[18]通过构建裸鼠模型发现NF90过表达减少OvCa细胞的增殖并显着减少肿瘤大小和转移，而miR-3173的过表达以NF90和DICER依赖性的方式显着增加OvCa细胞转移。由此推测miRNA在机体的作用是复杂而多变，形成交互影响的作用通路。
近年来血清中的循环miRNA也得到学者们的重视。Elias KM等[19]实验表明血清中循环miRNA有可能用于开发OvCa的非侵入性诊断检测。另外，最常用于高级别浆液性卵巢癌(High-grade serous ovarian cancer，HGSOC)临床治疗的方法是手术，其次是铂类和紫杉烷类化疗。手术结束时残留的肉眼可见的疾病程度是决定疾病无进展和总体生存的关键预后因素。寻求开发一种非侵入性检测方法，以帮助外科医生确定手术完全切除的可能性。Shah JS等[20]通过分析HGSOC患者和健康志愿者的血清miRNA，同时测量相同样品中的血清CA-125水平，结合术前血清miRNA和CA-125作为HGSOC患者术后的预后指标，再根据术后诊断对HGSOC进行进一步分类，Logistic回归分析用于鉴定预测标志物，学者们鉴定出miR-375和CA-125的组合可作为健康者与HGSOC患者血清的最强鉴别因子。因此，结合循环miRNA的分子检测技术以预测HGSOC患者术中病灶切除的完整性，可能有助于规划最佳患者管理方案，最终改善患者预后。
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3 lncRNA与OvCa
lncRNA被定义为长度至少为200个 nt 的RNA，它们是独立转录的，并且在分子上与mRNAs类似，但没有编码功能蛋白的潜力。近年跨物种全基因分析不断受到学者关注，它有助于理解lncRNA功能，并为验证lncRNA基因功能提供实际考虑[21]。随着对lncRNA研究的逐步深入，人们发现某些lncRNAs在OvCa的各个分子水平存在明显有且特异性表达，影响OvCa细胞后续的功能水平。lncRNA在OvCa的机制研究仍属于起步阶段。
大多数OvCa患者就诊时已出现腹腔转移，此时上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)在肿瘤细胞转移中起着关键作用。Mitra R等[22]对4个OvCa患者的>700个OvCa分子谱的进行综合分析，其鉴定了lncRNA DNM3OS、MEG3和MIAT过度表达以及它们在OvCa EMT中的可再现基因调节，其中DNM30S的过度表达，与患者整体较差存活率显著相关。基因干扰实验证明敲低DNM30S可导致EMT连锁基因/途径改变，间充质至上皮细胞转变，以及细胞迁移和侵袭减少。进一步选择性蛋白质转录组学表征实验证实了DNM30S和OvCa EMT的相关性。这说明，DNM30S可特异性地促使OvCa中EMT的形成。Liang H等[23]使用生信分析构建了一个lncRNA介导的间充质OvCa竞争性内源RNA(ceRNA)网络，并鉴定了PTAR(pro-transition associated RNA)。在与数据集比对中发现间充质亚型样品中PTAR显着上调。通过样本检测发现，PTAR表达与间充质OvCa样本中ZEB1的表达水平正相关。同时，过表达miR-101可调节ZEB1，进而抑制OvCa细胞中的EMT和细胞迁移。进一步选择性证实了通过miR-101的调节，PTAR的过表达可促进OvCa的EMT和转移，而干扰PTAR表达可出现TGF-β1诱导的OvCa细胞致肿瘤性减弱。作者提出了OvCa的PTAR-miR-101-ZEB1轴，为预防OvCa转移提供了新策略。
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lncRNA只有约200 nt，小片段的身份让lncRNA的其它功能受到质疑，近年有研究报道lncRNA可作为OvCa的生物标志物和在癌细胞进展中发挥作用。Teschendorff AE等[24]分析了134例原发性OvCa病例中的HOTAIR和相关的替代DNA甲基化(DNAme)的表达(63例接受卡铂，55例接受顺铂，16例未接受化疗)，并在5个多中心数据集的946个OvCa樣本中验证，发现表达HOTAIR或其替代DNAme标记预测的所有卡铂治疗的OvCa患者预后不佳，而HOTAIR表达者使用顺铂更适合。因此，HOTAIR或其更稳定的DNAme替代物可能存在一种赋予OvCa细胞卡铂抗性的能力，并可作为个性化治疗的标志物和克服卡铂抗性的新靶点。Chen Y等[25]发现PVT1在OvCa细胞中表达升高与OvCa患者预后不良相关，敲低PVT1可减弱 SKOV3细胞增殖、迁移和侵袭的能力，同时PVT1可通过EMT调节促进OvCa的发展，说明PVT1可作为卵巢癌的新型诊断标志物和治疗靶点。, http://www.100md.com(揭嘉慧 张颖)
2 miRNA与OvCa
miRNA是一类内源性非编码小的RNA分子，长度为20～25个核苷酸，可作为致癌基因或肿瘤抑制基因，因此在致癌过程中起着至关重要作用[13， 14]。Bagnoli M等[15]通过分析上皮性卵巢癌样本的miRNA表达谱，开发一种miRNA风险评分模型，以预测上皮性卵巢癌的早期复发或进展。同时，Cramer DW等[16]总结了该模型预测的上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)预后相关miRNA特征，尽管存在局限性，但该研究显示了这一重要类别的miRNA在OvCa进展中的潜在作用，不仅可用于预测OvCa预后，还可用于预测通路。
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在认识到此类miRNA可影响OvCa的发展后，学者们开始一系列从细胞功能通路到旁通路的研究。Mak CS等[17]的数据证明在增强失巢凋亡抗性方面的新信号轴miR-141/KLF12/Sp1/survivin，miR-141可能作为转移性OvCa的潜在治疗靶点。Barbier J等[18]通过构建裸鼠模型发现NF90过表达减少OvCa细胞的增殖并显着减少肿瘤大小和转移，而miR-3173的过表达以NF90和DICER依赖性的方式显着增加OvCa细胞转移。由此推测miRNA在机体的作用是复杂而多变，形成交互影响的作用通路。
近年来血清中的循环miRNA也得到学者们的重视。Elias KM等[19]实验表明血清中循环miRNA有可能用于开发OvCa的非侵入性诊断检测。另外，最常用于高级别浆液性卵巢癌(High-grade serous ovarian cancer，HGSOC)临床治疗的方法是手术，其次是铂类和紫杉烷类化疗。手术结束时残留的肉眼可见的疾病程度是决定疾病无进展和总体生存的关键预后因素。寻求开发一种非侵入性检测方法，以帮助外科医生确定手术完全切除的可能性。Shah JS等[20]通过分析HGSOC患者和健康志愿者的血清miRNA，同时测量相同样品中的血清CA-125水平，结合术前血清miRNA和CA-125作为HGSOC患者术后的预后指标，再根据术后诊断对HGSOC进行进一步分类，Logistic回归分析用于鉴定预测标志物，学者们鉴定出miR-375和CA-125的组合可作为健康者与HGSOC患者血清的最强鉴别因子。因此，结合循环miRNA的分子检测技术以预测HGSOC患者术中病灶切除的完整性，可能有助于规划最佳患者管理方案，最终改善患者预后。
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3 lncRNA与OvCa
lncRNA被定义为长度至少为200个 nt 的RNA，它们是独立转录的，并且在分子上与mRNAs类似，但没有编码功能蛋白的潜力。近年跨物种全基因分析不断受到学者关注，它有助于理解lncRNA功能，并为验证lncRNA基因功能提供实际考虑[21]。随着对lncRNA研究的逐步深入，人们发现某些lncRNAs在OvCa的各个分子水平存在明显有且特异性表达，影响OvCa细胞后续的功能水平。lncRNA在OvCa的机制研究仍属于起步阶段。
大多数OvCa患者就诊时已出现腹腔转移，此时上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)在肿瘤细胞转移中起着关键作用。Mitra R等[22]对4个OvCa患者的>700个OvCa分子谱的进行综合分析，其鉴定了lncRNA DNM3OS、MEG3和MIAT过度表达以及它们在OvCa EMT中的可再现基因调节，其中DNM30S的过度表达，与患者整体较差存活率显著相关。基因干扰实验证明敲低DNM30S可导致EMT连锁基因/途径改变，间充质至上皮细胞转变，以及细胞迁移和侵袭减少。进一步选择性蛋白质转录组学表征实验证实了DNM30S和OvCa EMT的相关性。这说明，DNM30S可特异性地促使OvCa中EMT的形成。Liang H等[23]使用生信分析构建了一个lncRNA介导的间充质OvCa竞争性内源RNA(ceRNA)网络，并鉴定了PTAR(pro-transition associated RNA)。在与数据集比对中发现间充质亚型样品中PTAR显着上调。通过样本检测发现，PTAR表达与间充质OvCa样本中ZEB1的表达水平正相关。同时，过表达miR-101可调节ZEB1，进而抑制OvCa细胞中的EMT和细胞迁移。进一步选择性证实了通过miR-101的调节，PTAR的过表达可促进OvCa的EMT和转移，而干扰PTAR表达可出现TGF-β1诱导的OvCa细胞致肿瘤性减弱。作者提出了OvCa的PTAR-miR-101-ZEB1轴，为预防OvCa转移提供了新策略。
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lncRNA只有约200 nt，小片段的身份让lncRNA的其它功能受到质疑，近年有研究报道lncRNA可作为OvCa的生物标志物和在癌细胞进展中发挥作用。Teschendorff AE等[24]分析了134例原发性OvCa病例中的HOTAIR和相关的替代DNA甲基化(DNAme)的表达(63例接受卡铂，55例接受顺铂，16例未接受化疗)，并在5个多中心数据集的946个OvCa樣本中验证，发现表达HOTAIR或其替代DNAme标记预测的所有卡铂治疗的OvCa患者预后不佳，而HOTAIR表达者使用顺铂更适合。因此，HOTAIR或其更稳定的DNAme替代物可能存在一种赋予OvCa细胞卡铂抗性的能力，并可作为个性化治疗的标志物和克服卡铂抗性的新靶点。Chen Y等[25]发现PVT1在OvCa细胞中表达升高与OvCa患者预后不良相关，敲低PVT1可减弱 SKOV3细胞增殖、迁移和侵袭的能力，同时PVT1可通过EMT调节促进OvCa的发展，说明PVT1可作为卵巢癌的新型诊断标志物和治疗靶点。, http://www.100md.com(揭嘉慧 张颖)