甲型H1N1流感预后的预判因子研究进展(2)
1.3合并肥胖 Sun Y[9]等在一项Meta分析中指出，肥胖(BMI>30 kg/m2)显著增加了甲型H1N1流感病例的死亡风险和严重并发症的发生率。为了进一步寻找肥胖增加甲型H1N1流感死亡的原因，在构建甲型H1N1流感病毒感染的动物实验模型中发现：肥胖小鼠体内的瘦素受体缺乏，表现出病毒清除能力和存活率下降，提示瘦素受体缺乏导致病毒清除力下降，可能是肥胖患者甲型H1N1流感死亡风险增加的原因[5]。
1.4吸烟 肖卫强[10]等研究中指出：吸烟可导致甲型H1N1流感患者死亡风率增加，其机制可能与吸烟诱导肺损伤有关，其发病机制主要分为三个方面：肺部炎症浸润、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化和抗氧化失衡。吸烟可作为预测重症甲型H1N1流感并发ARDS的预后影响因子。
1.5机体的炎症、免疫反应 甲型H1N1流感病毒感染后，机体的天然免疫应答、细胞免疫应答、体液免疫应答共同抵御病毒感染。NK细胞、巨噬细胞在抗流感病毒的天然免疫中发挥着重要作用，巨噬细胞能直接吞噬和杀伤流感病毒，释放活性因子：IL-1、IL-8、IL-α、TNF-α和前列腺素等，可发挥免疫调节和免疫效应作用。在细胞免疫方面：树突状细胞(DC)通过模式识别受体如TLR4识别流感病毒并产生前炎症因子和趋化因子，提呈抗原与T细胞，激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和Th细胞，启动特异性免疫反应，主要有CD8+ T细胞、CD4+ T细胞介导产生保护性免疫反应。在体液免疫方面：体液免疫应答产生的中和性抗体能预防同型流感病毒再次感染[11]。患者的免疫功能，尤其是细胞免疫功能对重症甲型H1N1流感患者病情有较好的评估价值，重症病例T淋巴细胞、CD4+ T及CD8+ T淋巴细胞计数百分比、NK细胞、IFN-γ水平均较轻症患者显著降低[12]，提示既往免疫抑制与甲型H1N1流感不良預后有关。钱永兵[13]等还指出：在早期免疫力下降的同时，全身炎症反应的增加是导致甲流死亡率增加的又一重要因素，试验中观察到死亡组患者CRP、IL-6等炎性因子水平显著高于生存组，在临床中我们可以通过检测CD3+、CD4+、CD8+ T细胞、NK细胞、IFN-γ的降低水平，CRP、IL-6等炎性因子升高的程度来协助判断患者的预后。
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2临床表现及并发症对甲型H1N1流感患者预后的影响
在临床表现上，董旭南[14]等研究指出，持续发热是甲型H1N1流感患者死亡的独立影响因素。在张立成[15]等对28例重症甲型H1N1流感并发ARDS患者的临床资料进行研究中发现，咯血提示甲型H1N1流感患者预后不佳，其对重症病例早期识别具有重要的意义;基于患者急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ对患者的健康状况进行评分，在张立成[15]和张梓童[16]的研究中均观察到甲型H1N1流感患者的死亡与APACHEⅡ评分呈正相关，APACHEⅡ评分≥25分患者死亡率显著增加，APACHEⅡ评分可作为评估患者疾病严重程度的重要指标，对预测患者死亡风险有很高的临床价值。
重症甲型H1N1流感患者可出现呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官功能障碍等一系列严重并发症。在临床研究中发现，ARDS、神经系统、心脏、肾脏、肝脏功能损害等多系统功能受损可引起患者死亡率的增加。在Bouneb R[17]等一项关于甲型H1N1流感死亡因素分析中，对40例因甲型H1N1流感入住ICU治疗患者临床资料进行分析发现合并ARDS的患者死亡率显著增加，死亡进行多因素Logistic回归分析，ARDS是患者严重预后显著相关的唯一因素;董旭南[15]等一项关于新疆确诊甲型H1N1流感患者的临床回顾性分析中，共对181例甲型H1N1患者的资料进行统计分析，在多因素经Logistic回归分析指出，发热持续天数及心脏、肾脏、神经系统受累是患者死亡的独立危险因素。李燕明[18]等一项关于老年重症甲型H1N1流感的临床特征死亡相关因素分析中指出，肝功能损害(尤其是谷丙转氨酶、胆红素水平的升高)是老年患者感染甲型H1N1流感患者死亡的独立因素。
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3实验室指标对甲型H1N1流感患者预后的影响
甲型H1N1流感作为病毒性感染，白细胞计数可正常或降低[4]，在临床研究中发现白细胞、C反应蛋白、血浆乳酸脱氢酶(LDH)、IL-6 等炎性因子水平的升高，血小板水平、CD3+、CD4+、CD8+ T、NK细胞的降低是重症甲型H1N1流感患者死亡的危险因素。
在Vasileva D[19]等的研究中指出：在重症甲型H1N1流感患者中CRP水平明显高于非重症患者，CRP水平与H1N1严重程度有关。CRP是一种小信号蛋白，是由细胞因子激活的急性时相反应物，在细胞因子和免疫反应中起中介作用，可触发免疫系统的补体成分。过度分泌细胞因子可导致广泛的严重并发症，特别是CRP介导的补体激活、细胞因子风暴可引起一系列严重的并发症，由于CRP在血清细胞因子过度合成与严重流感之间的关系中起中间作用，因此，可作为预测H1N1感染者发生严重H1N1流感可能性的生物标志物。在李燕明[18]等一项关于老年重症甲型H1N1流感的临床特征的研究中观察到，死亡组谷丙转氨酶、胆红素、白细胞、乳酸脱氢酶、C 反应蛋白显著高于生存组，血小板计数水平明显低于存活组，提示谷丙转氨酶、胆红素、白细胞、C-反应蛋白、LDH等指标的升高、血小板减少的甲型H1N1流感患者死亡风险显著升高。
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免疫功能低下患者易发展为重症，研究指出[13]，在甲型H1N1流感早期，免疫低下与炎症反应增强提示甲流预后不佳，在临床中我们可检测到CD3+、CD4+、CD8+ T、NK细胞的降低、IL-6等炎性因子的升高与甲型H1N1流感不良预后显著相关。张学军[20]等对重症甲型H1N1流感患者的氧合及电解质生化分析发现，疾病的严重程度与氧合指数、K+、Ca2+、P3+呈负相关，可作为判断疾病严重程度的指标，氧合指数<100的患者的病死率明显升高。张梓童[16]等研究中也发现氧合指数低与患者不良预后相关。低钾血症对重症甲型H1N1流感患者预后的不良影响，可能与患者出现严重呼吸衰竭、组织缺氧继发代谢性酸中毒K+向细胞内有关，因此，临床上观察到合并低钾血症患者死亡风险的增高。甲流患者早期即可出现严重全身炎性反应，白介素、TNF-α、IFN-α等细胞因子分泌增加，继发血磷水平降低[17]，可进一步导致红细胞寿命缩短及骨髂肌细胞和心肌细胞受损，加重全身炎症反应[21]，故电解质紊乱与重症甲流患者死亡风险增加有关。, 百拇医药(袁金壑)
1.4吸烟 肖卫强[10]等研究中指出：吸烟可导致甲型H1N1流感患者死亡风率增加，其机制可能与吸烟诱导肺损伤有关，其发病机制主要分为三个方面：肺部炎症浸润、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化和抗氧化失衡。吸烟可作为预测重症甲型H1N1流感并发ARDS的预后影响因子。
1.5机体的炎症、免疫反应 甲型H1N1流感病毒感染后，机体的天然免疫应答、细胞免疫应答、体液免疫应答共同抵御病毒感染。NK细胞、巨噬细胞在抗流感病毒的天然免疫中发挥着重要作用，巨噬细胞能直接吞噬和杀伤流感病毒，释放活性因子：IL-1、IL-8、IL-α、TNF-α和前列腺素等，可发挥免疫调节和免疫效应作用。在细胞免疫方面：树突状细胞(DC)通过模式识别受体如TLR4识别流感病毒并产生前炎症因子和趋化因子，提呈抗原与T细胞，激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和Th细胞，启动特异性免疫反应，主要有CD8+ T细胞、CD4+ T细胞介导产生保护性免疫反应。在体液免疫方面：体液免疫应答产生的中和性抗体能预防同型流感病毒再次感染[11]。患者的免疫功能，尤其是细胞免疫功能对重症甲型H1N1流感患者病情有较好的评估价值，重症病例T淋巴细胞、CD4+ T及CD8+ T淋巴细胞计数百分比、NK细胞、IFN-γ水平均较轻症患者显著降低[12]，提示既往免疫抑制与甲型H1N1流感不良預后有关。钱永兵[13]等还指出：在早期免疫力下降的同时，全身炎症反应的增加是导致甲流死亡率增加的又一重要因素，试验中观察到死亡组患者CRP、IL-6等炎性因子水平显著高于生存组，在临床中我们可以通过检测CD3+、CD4+、CD8+ T细胞、NK细胞、IFN-γ的降低水平，CRP、IL-6等炎性因子升高的程度来协助判断患者的预后。
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2临床表现及并发症对甲型H1N1流感患者预后的影响
在临床表现上，董旭南[14]等研究指出，持续发热是甲型H1N1流感患者死亡的独立影响因素。在张立成[15]等对28例重症甲型H1N1流感并发ARDS患者的临床资料进行研究中发现，咯血提示甲型H1N1流感患者预后不佳，其对重症病例早期识别具有重要的意义;基于患者急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ对患者的健康状况进行评分，在张立成[15]和张梓童[16]的研究中均观察到甲型H1N1流感患者的死亡与APACHEⅡ评分呈正相关，APACHEⅡ评分≥25分患者死亡率显著增加，APACHEⅡ评分可作为评估患者疾病严重程度的重要指标，对预测患者死亡风险有很高的临床价值。
重症甲型H1N1流感患者可出现呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官功能障碍等一系列严重并发症。在临床研究中发现，ARDS、神经系统、心脏、肾脏、肝脏功能损害等多系统功能受损可引起患者死亡率的增加。在Bouneb R[17]等一项关于甲型H1N1流感死亡因素分析中，对40例因甲型H1N1流感入住ICU治疗患者临床资料进行分析发现合并ARDS的患者死亡率显著增加，死亡进行多因素Logistic回归分析，ARDS是患者严重预后显著相关的唯一因素;董旭南[15]等一项关于新疆确诊甲型H1N1流感患者的临床回顾性分析中，共对181例甲型H1N1患者的资料进行统计分析，在多因素经Logistic回归分析指出，发热持续天数及心脏、肾脏、神经系统受累是患者死亡的独立危险因素。李燕明[18]等一项关于老年重症甲型H1N1流感的临床特征死亡相关因素分析中指出，肝功能损害(尤其是谷丙转氨酶、胆红素水平的升高)是老年患者感染甲型H1N1流感患者死亡的独立因素。
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3实验室指标对甲型H1N1流感患者预后的影响
甲型H1N1流感作为病毒性感染，白细胞计数可正常或降低[4]，在临床研究中发现白细胞、C反应蛋白、血浆乳酸脱氢酶(LDH)、IL-6 等炎性因子水平的升高，血小板水平、CD3+、CD4+、CD8+ T、NK细胞的降低是重症甲型H1N1流感患者死亡的危险因素。
在Vasileva D[19]等的研究中指出：在重症甲型H1N1流感患者中CRP水平明显高于非重症患者，CRP水平与H1N1严重程度有关。CRP是一种小信号蛋白，是由细胞因子激活的急性时相反应物，在细胞因子和免疫反应中起中介作用，可触发免疫系统的补体成分。过度分泌细胞因子可导致广泛的严重并发症，特别是CRP介导的补体激活、细胞因子风暴可引起一系列严重的并发症，由于CRP在血清细胞因子过度合成与严重流感之间的关系中起中间作用，因此，可作为预测H1N1感染者发生严重H1N1流感可能性的生物标志物。在李燕明[18]等一项关于老年重症甲型H1N1流感的临床特征的研究中观察到，死亡组谷丙转氨酶、胆红素、白细胞、乳酸脱氢酶、C 反应蛋白显著高于生存组，血小板计数水平明显低于存活组，提示谷丙转氨酶、胆红素、白细胞、C-反应蛋白、LDH等指标的升高、血小板减少的甲型H1N1流感患者死亡风险显著升高。
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免疫功能低下患者易发展为重症，研究指出[13]，在甲型H1N1流感早期，免疫低下与炎症反应增强提示甲流预后不佳，在临床中我们可检测到CD3+、CD4+、CD8+ T、NK细胞的降低、IL-6等炎性因子的升高与甲型H1N1流感不良预后显著相关。张学军[20]等对重症甲型H1N1流感患者的氧合及电解质生化分析发现，疾病的严重程度与氧合指数、K+、Ca2+、P3+呈负相关，可作为判断疾病严重程度的指标，氧合指数<100的患者的病死率明显升高。张梓童[16]等研究中也发现氧合指数低与患者不良预后相关。低钾血症对重症甲型H1N1流感患者预后的不良影响，可能与患者出现严重呼吸衰竭、组织缺氧继发代谢性酸中毒K+向细胞内有关，因此，临床上观察到合并低钾血症患者死亡风险的增高。甲流患者早期即可出现严重全身炎性反应，白介素、TNF-α、IFN-α等细胞因子分泌增加，继发血磷水平降低[17]，可进一步导致红细胞寿命缩短及骨髂肌细胞和心肌细胞受损，加重全身炎症反应[21]，故电解质紊乱与重症甲流患者死亡风险增加有关。, 百拇医药(袁金壑)