非特异性免疫疗法在支气管哮喘治疗中的应用进展(2)
1抗IgE单克隆抗体
IgE在支气管哮喘发生、发展过程中发挥重要作用，IgE是介导Ⅰ型变态反应的免疫球蛋白，哮喘患者血清中总IgE及特异性IgE水平增高是导致哮喘急性发病的重要因素，其水平高低对评估哮喘病情轻重具有重要意义[4]。哮喘速发或迟发型反应均与IgE有关，IgE激活肥大细胞及嗜酸性粒细胞，同时激活树突状细胞及巨噬细胞等抗原递呈细胞，导致炎症反应的发生[5]。抗 IgE 单克隆抗体与循环中游离IgE 结合，可减轻哮喘病情，已广泛应用于临床上经吸入型糖皮质激素和长效支气管扩张剂联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者，并成为全球哮喘防治创议(Global Initiative For Asthma，GINA)分级治疗所推荐的方法[6]。目前应用较多的是奥马珠单抗(omalizumab)，该药已在西方国家上市多年，并取得显著临床效果。作为抗IgE单克隆抗体，Omalizumab特异性识别并与IgE的CHε3区段结合，形成抗体-抗抗体免疫复合物，中和血清游离IgE，并竞争性抑制IgE的CHε3区段与FcεRⅠ的结合[7]，从而降低嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面IgE受体的表达，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞活性下降，炎症因子释放减少，最终延缓或阻止了IgE 介导的炎症反应。一项研究显示，应用omalizumab治疗哮喘患者，哮喘患者血液中嗜酸性粒细胞计数比对照组显著降低[8]。临床观察证明[9]，使用omalizumab具有良好的安全性和有效性，对于吸入皮质激素治疗不佳的中重度哮喘患者尤为适合，被认为哮喘治疗的二线药物。一项关于omalizumab 的Ⅰ期临床试验表明，对12例中、重度哮喘患者进行一项单盲、安慰剂对照的实验研究，将omalizumab 按0.15 mg/kg(皮下注射)或0.5 mg/kg(静脉注射)给药，每周1次，共3周，结果未发现任何不良反应(包括实验室指标异常)。3周末接受低剂量omalizumab治疗患者血清IgE水平已降至基线水平的60%，接受高剂量 omalizumab 治疗患者的血清 IgE甚至可降至基线水平的20%[10]。此外，使用omalizumab可以明显降低哮喘急性发作次数，并改善肺功能，对于中重度哮喘患者，在糖皮质激素和支气管扩张剂使用基础上加用omalizumab是控制哮喘症状和急性发作的有效措施[11， 12]。对280例哮喘症状严重且吸入糖皮质激素和长效β2-受体激动剂后无法缓解的患者，进行长达6个月的随访研究，表明omalizumab耐受性良好，使用omalizumab后患者哮喘病情未出现恶化，急性发作次数减少，同时日常和夜间症状减轻[13]。另外一项研究發现，与未应用的患者相比，应用omalizumab治疗的患者住院风险显著降低[14]。
, 百拇医药
2细胞因子调控剂
2.1 TNF-α TNF-α是由巨噬细胞、肥大细胞、T细胞产生的多肽调节因子，是体内一种重要的炎性介质，参与机体炎症反应和免疫调节，同时也是多种细胞因子的启动子，参与哮喘的整个病理生理过程。多项研究发现，TNF-α在难治性重症哮喘患者气道中表达增加，吸入TNF-α可增加气道高反应性，增加气道中性粒细胞炎症反应[15]。TNF-α可增加血管通透性，促进炎症细胞聚集、粘附，诱导产生炎症因子，进而促进哮喘发生发展。一项关于儿童哮喘的研究表明，哮喘急性发作患儿血清TNF-α浓度显著升高，且与病情严重程度相关[16]。另一项研究发现，对体内TNF-α升高的哮喘患者给予抗TNF-α治疗，患者哮喘症状和肺功能显著改善，气道反应性降低[17]。目前，人类可溶性TNF-α受体融合蛋白etanercept已用于哮喘治疗的临床研究之中。Etanercept是细胞膜上TNF-α的受体拮抗剂。研究表明，etanercept可不同程度改善难治性重度哮喘患者气道高反应性，提高第一秒用力呼气容积(FEV1)，降低最大呼气流速变异率(PEF)[18]。人源抗TNF-α单克隆抗体golimumab能结中和TNF-α。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量相关的二期临床试验研究表明，在治疗早期，golimumab能减少重型哮喘患者糖皮质激素吸入量，缓解哮喘持续状态[19]。以上均表明，拮抗TNF-α对治疗哮喘尤其重度哮喘是有一定益处的。
, http://www.100md.com
2.2 IL-4 IL-4由Th0细胞分泌，诱导TH0细胞向Th2细胞分泌，并刺激Th2细胞产生IL-4。后者进一步活化B淋巴细胞，促进IgE生成，最新研究发现，哮喘患者外周血中IgE与IL-4水平升高呈正相关[20]。此外，IL-4对嗜酸性粒细胞的募集、趋化、浸润起重要作用，在支气管哮喘发生发展中发挥重要作用[21]。动物实验研究发现，抗IL-4单抗可阻断IgE生成[22]。Pascolizumb(SB240683)是目前研究出的可直接抑制IL-4的特异性单克隆抗体，它具有中和IL-4的作用，可阻止Th0细胞向Th2转化，从而抑制Th2分泌细胞因子，减少IgE的产生，此外，还可抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞在呼吸道上皮的浸润，减轻哮喘炎症反应，且具有较好的耐受性及安全性[23]。另有研究发现，使用可溶性IL-4受体sIL-4R可阻断IL-4的生物学效应，降低血浆IgE水平，作用安全而有效[24]。
2.3 IL-5 IL-5由活化的Th2细胞和肥大细胞产生，是嗜酸性粒细胞分化、聚集、浸润的重要细胞因子，在气道慢性炎症和气道高反应性形成中发挥重要作用。研究发现，卵蛋白诱导的支气管哮喘小鼠模型中IL-5水平显著升高，用抗IL-5抗体干预后外周血嗜酸性粒细胞显著减少[21， 25]，因此阻断IL-5的生物效应可作为哮喘靶向治疗的一个方面。目前人工合成的IL-5单克隆抗体包括SCH-55700、Meplizumab和SB-240563。临床研究发现，Meplizumab可有效减轻支气管哮喘急性发作，降低难治性哮喘患者外周血和痰液中的嗜酸性粒细胞[26]。另有研究发现，Meplizumab不仅能减少哮喘患者外周血和痰液中的嗜酸性粒细胞数量，还能减少患者糖皮质激素的用量[27]。, 百拇医药(王晓燕 梁萍 董艳婷)
IgE在支气管哮喘发生、发展过程中发挥重要作用，IgE是介导Ⅰ型变态反应的免疫球蛋白，哮喘患者血清中总IgE及特异性IgE水平增高是导致哮喘急性发病的重要因素，其水平高低对评估哮喘病情轻重具有重要意义[4]。哮喘速发或迟发型反应均与IgE有关，IgE激活肥大细胞及嗜酸性粒细胞，同时激活树突状细胞及巨噬细胞等抗原递呈细胞，导致炎症反应的发生[5]。抗 IgE 单克隆抗体与循环中游离IgE 结合，可减轻哮喘病情，已广泛应用于临床上经吸入型糖皮质激素和长效支气管扩张剂联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者，并成为全球哮喘防治创议(Global Initiative For Asthma，GINA)分级治疗所推荐的方法[6]。目前应用较多的是奥马珠单抗(omalizumab)，该药已在西方国家上市多年，并取得显著临床效果。作为抗IgE单克隆抗体，Omalizumab特异性识别并与IgE的CHε3区段结合，形成抗体-抗抗体免疫复合物，中和血清游离IgE，并竞争性抑制IgE的CHε3区段与FcεRⅠ的结合[7]，从而降低嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面IgE受体的表达，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞活性下降，炎症因子释放减少，最终延缓或阻止了IgE 介导的炎症反应。一项研究显示，应用omalizumab治疗哮喘患者，哮喘患者血液中嗜酸性粒细胞计数比对照组显著降低[8]。临床观察证明[9]，使用omalizumab具有良好的安全性和有效性，对于吸入皮质激素治疗不佳的中重度哮喘患者尤为适合，被认为哮喘治疗的二线药物。一项关于omalizumab 的Ⅰ期临床试验表明，对12例中、重度哮喘患者进行一项单盲、安慰剂对照的实验研究，将omalizumab 按0.15 mg/kg(皮下注射)或0.5 mg/kg(静脉注射)给药，每周1次，共3周，结果未发现任何不良反应(包括实验室指标异常)。3周末接受低剂量omalizumab治疗患者血清IgE水平已降至基线水平的60%，接受高剂量 omalizumab 治疗患者的血清 IgE甚至可降至基线水平的20%[10]。此外，使用omalizumab可以明显降低哮喘急性发作次数，并改善肺功能，对于中重度哮喘患者，在糖皮质激素和支气管扩张剂使用基础上加用omalizumab是控制哮喘症状和急性发作的有效措施[11， 12]。对280例哮喘症状严重且吸入糖皮质激素和长效β2-受体激动剂后无法缓解的患者，进行长达6个月的随访研究，表明omalizumab耐受性良好，使用omalizumab后患者哮喘病情未出现恶化，急性发作次数减少，同时日常和夜间症状减轻[13]。另外一项研究發现，与未应用的患者相比，应用omalizumab治疗的患者住院风险显著降低[14]。
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2细胞因子调控剂
2.1 TNF-α TNF-α是由巨噬细胞、肥大细胞、T细胞产生的多肽调节因子，是体内一种重要的炎性介质，参与机体炎症反应和免疫调节，同时也是多种细胞因子的启动子，参与哮喘的整个病理生理过程。多项研究发现，TNF-α在难治性重症哮喘患者气道中表达增加，吸入TNF-α可增加气道高反应性，增加气道中性粒细胞炎症反应[15]。TNF-α可增加血管通透性，促进炎症细胞聚集、粘附，诱导产生炎症因子，进而促进哮喘发生发展。一项关于儿童哮喘的研究表明，哮喘急性发作患儿血清TNF-α浓度显著升高，且与病情严重程度相关[16]。另一项研究发现，对体内TNF-α升高的哮喘患者给予抗TNF-α治疗，患者哮喘症状和肺功能显著改善，气道反应性降低[17]。目前，人类可溶性TNF-α受体融合蛋白etanercept已用于哮喘治疗的临床研究之中。Etanercept是细胞膜上TNF-α的受体拮抗剂。研究表明，etanercept可不同程度改善难治性重度哮喘患者气道高反应性，提高第一秒用力呼气容积(FEV1)，降低最大呼气流速变异率(PEF)[18]。人源抗TNF-α单克隆抗体golimumab能结中和TNF-α。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量相关的二期临床试验研究表明，在治疗早期，golimumab能减少重型哮喘患者糖皮质激素吸入量，缓解哮喘持续状态[19]。以上均表明，拮抗TNF-α对治疗哮喘尤其重度哮喘是有一定益处的。
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2.2 IL-4 IL-4由Th0细胞分泌，诱导TH0细胞向Th2细胞分泌，并刺激Th2细胞产生IL-4。后者进一步活化B淋巴细胞，促进IgE生成，最新研究发现，哮喘患者外周血中IgE与IL-4水平升高呈正相关[20]。此外，IL-4对嗜酸性粒细胞的募集、趋化、浸润起重要作用，在支气管哮喘发生发展中发挥重要作用[21]。动物实验研究发现，抗IL-4单抗可阻断IgE生成[22]。Pascolizumb(SB240683)是目前研究出的可直接抑制IL-4的特异性单克隆抗体，它具有中和IL-4的作用，可阻止Th0细胞向Th2转化，从而抑制Th2分泌细胞因子，减少IgE的产生，此外，还可抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞在呼吸道上皮的浸润，减轻哮喘炎症反应，且具有较好的耐受性及安全性[23]。另有研究发现，使用可溶性IL-4受体sIL-4R可阻断IL-4的生物学效应，降低血浆IgE水平，作用安全而有效[24]。
2.3 IL-5 IL-5由活化的Th2细胞和肥大细胞产生，是嗜酸性粒细胞分化、聚集、浸润的重要细胞因子，在气道慢性炎症和气道高反应性形成中发挥重要作用。研究发现，卵蛋白诱导的支气管哮喘小鼠模型中IL-5水平显著升高，用抗IL-5抗体干预后外周血嗜酸性粒细胞显著减少[21， 25]，因此阻断IL-5的生物效应可作为哮喘靶向治疗的一个方面。目前人工合成的IL-5单克隆抗体包括SCH-55700、Meplizumab和SB-240563。临床研究发现，Meplizumab可有效减轻支气管哮喘急性发作，降低难治性哮喘患者外周血和痰液中的嗜酸性粒细胞[26]。另有研究发现，Meplizumab不仅能减少哮喘患者外周血和痰液中的嗜酸性粒细胞数量，还能减少患者糖皮质激素的用量[27]。, 百拇医药(王晓燕 梁萍 董艳婷)