非特异性免疫疗法在支气管哮喘治疗中的应用进展(3)
2.4 IL-13 IL-13也是由Th2细胞分泌产生，它使B淋巴细胞合成的免疫球蛋白向IgE转化，促进血管内皮细胞黏附分子在内皮细胞表达，活化嗜酸性粒细胞，抑制嗜酸性粒细胞凋亡，诱导气道高反应性和促进黏液大量分泌[28]。IL-13在迟发型哮喘反应及哮喘气道炎症反应的发生发展中均起重要作用，它不仅能引起气道高反应性，而且能显著减少沙丁胺醇对气道的保护作用。在IL-4水平较低时，IL-13是诱导IgE合成的重要细胞因子[29]。此外，IL-13刺激肺纤维细胞向成纤维细胞分化，促进产生转化生长因子β及促进成纤维细胞增殖，刺激基质蛋白合成，增加细胞外基质受体的表达，参与哮喘气道重塑[30]。临床研究表明，抗IL-13抗体CAT354能显著抑制哮喘患者气道高反应性、嗜酸性粒细胞浸润和气道重塑，并减少血清IgE及致炎因子的产生，对哮喘患者具有较好的耐受性及安全性[31]。同样，可溶性IL-13R α2-Fc融合蛋白可显著抑制哮喘小鼠IL-13的功能，同时抑制嗜酸粒细胞炎症、气道高反应性及气道黏液分泌[32]。
2.5 IL-10、IL-12 IL-10、IL-12具有内在抗炎作用，在重度哮喘患者中，IL-10、IL-12水平降低。实验证明，抗炎细胞因子尤其是IL-10具有潜在的缓解支气管哮喘气道炎症的能力[33]。IL-10抑制Th2细胞分泌促炎因子如TNF-α、IL-5并降低IgE水平，减轻气道炎症和气道高反应性[44]。哮喘患者支气管肺泡灌洗液中IL-10的含量较正常对照组明显降低[35]。IL-10的选择性免疫调节剂可作为有效治疗支气管哮喘的研究与发展方向，关于增强内源性IL-10或激活IL-10受体相关信号通路的药物目前尚在研究之中。研究发现，对哮喘患者进行特殊过敏源免疫治疗，局部IL-10相关产物水平增加，表明特殊过敏源治疗可能通过激活IL-10相关信号通路发挥作用[36]。IL-12由单核细胞、巨噬细胞、DC和其他抗原提呈细胞分泌，其诱导Th1细胞分化，可以调节Th1细胞和Th2细胞之间的平衡，增加INF-γ表达，抑制Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13，缓解气道炎症。研究发现，腹腔注射重组IL-12能抑制抗原诱发的小鼠嗜酸性粒细胞气道内浸润，然而同时可出现一些副作用。在临床研究中发现，这些副作用可通过调整剂量来避免[37]。
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2.6其它细胞因子 调控剂 NF-κB是一种重要的转录因子，属于NF-κB/Rel蛋白家族，在过敏性呼吸系统疾病多种炎症因子的基因表达中发挥重要作用。研究发现，在严重未控制哮喘患者中，NF-κB通路被持续激活。NF-κB通路也是糖皮质激素发挥抗炎作用的重要通路[38]。用腺病毒介导的NF-κB抑制蛋白ABIN-1转导哮喘小鼠的肺上皮细胞，嗜酸性粒细胞进入肺的数量及血浆中IgE水平、肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞趋化因子及IL-4均显著降低[39]。STAT6是调节Th2细胞分化的重要转录因子。STAT6在T淋巴细胞的分化、增殖中起重要作用。研究发现[40]，STAT6缺失的小鼠T淋巴细胞失去增殖能力，B淋巴细胞产生抗体的能力也受到显著抑制。研究发现，STAT6抑制剂(StataBP)可显著抑制人及鼠细胞系IL-4依赖的STAT6磷酸化激活[41]。GATA-3转录因子在CD4+ T淋巴细胞分化为Th2细胞过程中发挥重要作用，也是IL-4、IL-5、IL-13表达不可缺少的转录因子。研究发现，哮喘患者T淋巴细胞、支气管活检组织及肺泡灌洗液中GATA-3表达显著增高[42]。通过小干扰RNA抑制GATA-3的表达，CD3/CD28介导的Th2相关细胞因子表达显著降低。
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3展望
Th1/Th2细胞免疫失衡是哮喘發病的重要机制，在此基础上，哮喘免疫治疗成为新一代哮喘治疗的重要手段，本文主要针对支气管哮喘非特异免疫疗法包括抗IgE单克隆抗体和细胞因子调控剂在哮喘治疗中的应用进行综述，该疗法在临床治疗哮喘中已取得显著成效，其中，抗IgE疗法早已列入GINA哮喘防治指南，一些细胞因子调控剂也已上市，为哮喘尤其中重度哮喘控制提供了更多选择和治疗策略。然而，由于哮喘发病机制复杂，哮喘炎症反应过程中仍有多个靶点需要探索与发现，相关药物的临床效果及安全性仍需进一步研究。
参考文献：
[1]Holgate ST.Immune circuits in asthma[J].Curr Opin Pharmacol，2013，13(3)：345-350.
[2]Kim Y，Lee S，Kim YS，et al.Regulation of Th1/Th2 cellsin asthma development：a mathematical model[J].Math Biosci Eng，2013，10(4)：1095-1133.
, 百拇医药
[3]Passalacqua G，Bagnasco D，Ferrando M，et al.Current insights in allergen immunotherapy[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2018，120(2)：152-154.
[4]Froidure A，Mouthuy J，Durham SR，et al.Asthma phenotypes and IgE responses[J].Eur Respir J，2016，47(1)：304-319.
[5]Kuhl K，Hanania NA.Targeting IgE in asthma[J].Curr Opin Pulm Med，2012，18(1)：1-5.
[6]Chen S，Golam S，Myers J，et al.Systematic literature review of the clinical，humanistic，and economic burden associated with asthma uncontrolled by GINA Steps 4 or 5 treatment[J].Curr Med Res，2018，34(12)：2075-2088., 百拇医药(王晓燕 梁萍 董艳婷)
2.5 IL-10、IL-12 IL-10、IL-12具有内在抗炎作用，在重度哮喘患者中，IL-10、IL-12水平降低。实验证明，抗炎细胞因子尤其是IL-10具有潜在的缓解支气管哮喘气道炎症的能力[33]。IL-10抑制Th2细胞分泌促炎因子如TNF-α、IL-5并降低IgE水平，减轻气道炎症和气道高反应性[44]。哮喘患者支气管肺泡灌洗液中IL-10的含量较正常对照组明显降低[35]。IL-10的选择性免疫调节剂可作为有效治疗支气管哮喘的研究与发展方向，关于增强内源性IL-10或激活IL-10受体相关信号通路的药物目前尚在研究之中。研究发现，对哮喘患者进行特殊过敏源免疫治疗，局部IL-10相关产物水平增加，表明特殊过敏源治疗可能通过激活IL-10相关信号通路发挥作用[36]。IL-12由单核细胞、巨噬细胞、DC和其他抗原提呈细胞分泌，其诱导Th1细胞分化，可以调节Th1细胞和Th2细胞之间的平衡，增加INF-γ表达，抑制Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13，缓解气道炎症。研究发现，腹腔注射重组IL-12能抑制抗原诱发的小鼠嗜酸性粒细胞气道内浸润，然而同时可出现一些副作用。在临床研究中发现，这些副作用可通过调整剂量来避免[37]。
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2.6其它细胞因子 调控剂 NF-κB是一种重要的转录因子，属于NF-κB/Rel蛋白家族，在过敏性呼吸系统疾病多种炎症因子的基因表达中发挥重要作用。研究发现，在严重未控制哮喘患者中，NF-κB通路被持续激活。NF-κB通路也是糖皮质激素发挥抗炎作用的重要通路[38]。用腺病毒介导的NF-κB抑制蛋白ABIN-1转导哮喘小鼠的肺上皮细胞，嗜酸性粒细胞进入肺的数量及血浆中IgE水平、肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞趋化因子及IL-4均显著降低[39]。STAT6是调节Th2细胞分化的重要转录因子。STAT6在T淋巴细胞的分化、增殖中起重要作用。研究发现[40]，STAT6缺失的小鼠T淋巴细胞失去增殖能力，B淋巴细胞产生抗体的能力也受到显著抑制。研究发现，STAT6抑制剂(StataBP)可显著抑制人及鼠细胞系IL-4依赖的STAT6磷酸化激活[41]。GATA-3转录因子在CD4+ T淋巴细胞分化为Th2细胞过程中发挥重要作用，也是IL-4、IL-5、IL-13表达不可缺少的转录因子。研究发现，哮喘患者T淋巴细胞、支气管活检组织及肺泡灌洗液中GATA-3表达显著增高[42]。通过小干扰RNA抑制GATA-3的表达，CD3/CD28介导的Th2相关细胞因子表达显著降低。
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3展望
Th1/Th2细胞免疫失衡是哮喘發病的重要机制，在此基础上，哮喘免疫治疗成为新一代哮喘治疗的重要手段，本文主要针对支气管哮喘非特异免疫疗法包括抗IgE单克隆抗体和细胞因子调控剂在哮喘治疗中的应用进行综述，该疗法在临床治疗哮喘中已取得显著成效，其中，抗IgE疗法早已列入GINA哮喘防治指南，一些细胞因子调控剂也已上市，为哮喘尤其中重度哮喘控制提供了更多选择和治疗策略。然而，由于哮喘发病机制复杂，哮喘炎症反应过程中仍有多个靶点需要探索与发现，相关药物的临床效果及安全性仍需进一步研究。
参考文献：
[1]Holgate ST.Immune circuits in asthma[J].Curr Opin Pharmacol，2013，13(3)：345-350.
[2]Kim Y，Lee S，Kim YS，et al.Regulation of Th1/Th2 cellsin asthma development：a mathematical model[J].Math Biosci Eng，2013，10(4)：1095-1133.
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[3]Passalacqua G，Bagnasco D，Ferrando M，et al.Current insights in allergen immunotherapy[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2018，120(2)：152-154.
[4]Froidure A，Mouthuy J，Durham SR，et al.Asthma phenotypes and IgE responses[J].Eur Respir J，2016，47(1)：304-319.
[5]Kuhl K，Hanania NA.Targeting IgE in asthma[J].Curr Opin Pulm Med，2012，18(1)：1-5.
[6]Chen S，Golam S，Myers J，et al.Systematic literature review of the clinical，humanistic，and economic burden associated with asthma uncontrolled by GINA Steps 4 or 5 treatment[J].Curr Med Res，2018，34(12)：2075-2088., 百拇医药(王晓燕 梁萍 董艳婷)