基于聚类分析对慢性肺部疾病表型的研究进展(3)
对于哮喘的聚类分析与COPD类似，可以使用单种分析方法，也可使用联合分析方法[30]。Moore WC等[31]选取628个与哮喘有关的指标对726例重度哮喘患者采用了层次聚类法，最终分为5种临床表型：第1种(n=110)，轻度特应性哮喘;第2种(n=321)，轻-中度特应性哮喘;第3种(n=59)，迟发型非特应性哮喘;第4种(n=120)，重度特应性哮喘;第5种(n=116)，重度气流受限固定的哮喘。采用两步算法，有利于聚类建模的变量，以及对哮喘表型特征的识别。Kim MA等[9]使用两步算法对韩国259例成人哮喘患者进行聚类分析，将其分为4种哮喘表型：第1种，肺功能受损的早发性特应性哮喘;第2组，肺功能受损的迟发型非特应性哮喘;第3组，肺功能严重受损的早发性特应性哮喘;第4组，肺功能保存良好的晚发性非特应性哮喘。Serrano-Pariente J等[32]对近致命性哮喘(Near-Fatal Asthma，NFA)采用了两步算法，利用聚类分析确定了NFA中特定哮喘表型，对防止未来严重哮喘发作有重要意义。在哮喘聚类分析中也会出现变量选择难题，对变量进行主成分分析确定有用的变量，再进行聚类分析，可提高聚类分析结果的可靠性。Sendin-Hernandez MP等[33]对224例过敏性哮喘进行聚类分析，纳入了54个变量，通过对变量进行主成因分析，缩小了变量的数量，筛选出有意义的变量，最终采用19个变量进行聚类分析，将其分为3种聚类：第1种，由间歇性或轻度持续性哮喘患者组成，无哮喘或鼻炎家族史，总IgE水平最低;第2种，由轻度哮喘患者组成，有家族史，总IgE水平为中等水平;第3种，由中度或重度持续性哮喘患者组成，使用皮质类固醇和长效β激动剂治疗，总IgE水平最高。
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2.3支气管扩张与聚类分析 支气管扩张症是一种继发于急、慢性呼吸道感染和支气管阻塞后，反复发送支气管炎症、导致支气管壁结构破坏、引起支气管异常和持久性扩张的疾病[34]。支气管扩张症的分类方法包括：根据临床症状进行分类，以咯血为唯一临床表现定义为干性支气管扩张，以咳嗽、咳痰为主要临床表现定义为咳嗽咳痰型支气管扩张[35];根据影像学进行分类，包括囊状型支气管扩张、柱状型支气管扩张、曲张型支气管扩张和混合型支气管扩张。鉴于支气管扩张患者的异质性，通过聚类分析对支气管扩张进行表型研究，可以更好地指导疾病治疗和预后。
支气管扩张症合并COPD已成为重要的临床表型[36]。用聚类分析对支气管表型的研究更加有利于支气管扩张症合并COPD表型的诊断，减少慢性支气管感染、呼吸道症状的损害(咳嗽和痰液)和恶化，改善患者生活质量。Guan WJ等[10]使用层次聚类法对我国148例支气管扩张症患者进行了表型分析，将其分为4种临床表型：第1种，轻度和特发性支气管扩张;第2种，感染后支气管扩张，患者症状持续时间最长，疾病严重程度较高，肺功能较差;第3种，严重的支气管扩张，其症状持续时间较短且多为特发性支气管扩张的老年患者;第4种，中度支气管扩张的老年患者。支气管聚类分析研究方法大致同COPD和哮喘一致。Aliberti S等[37]对1145例欧洲的支气管扩张症患者进行聚类分析，使用主成分分析对变量进行筛选，再采用层次聚类法。其结果显示，支气管扩张症患者可分为4种临床表型：第1种，铜绿假单胞菌定植型，占16%;第2种，其他细菌定植型，即除铜绿假单胞菌以外的其他细菌在患者呼吸道内定植的类型，占24%;第3种，慢性咳痰型，占33%;第4种，干性支气管扩张症型，占27%。
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2.4其他慢性肺部疾病与聚类分析 间质性肺病是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。根据病因、临床表现和病理特点，美国胸科学会和欧洲呼吸学会将间质性肺病分为四大类，分别是已知原因的间质性肺病、特发性间质性肺炎、肉芽肿性间质性肺病和其他罕见的间质性肺病。间质性肺疾病包括两百余种，既有临床常见病，也包括临床少见病，且大部分疾病病因尚不明确。
Adegunsoye A等[38]采用分层聚类法对770例间质性肺疾病受试者进行了研究，将其分为4种不同的临床表型：第1种，用力肺活量(FVC)和肺对一氧化碳(DLCO)的扩散能力最佳，该表型以年轻、肥胖女性白人为主;第2种，抗核抗体滴度偏高，FVC最差，主要集中在年轻、非洲裔美国女性;第3种，有肺气肿病史，FVC与DLCO居中，该表型同样以老年白人男性吸烟者为主;第4种， DLCO最差，老年白人男性吸烟者最为常见。Wang Y等[39]使用层次聚类，将特发性肺纤维化(IPF)分为6个临床表型，分别用C1～C6表示：C1和C2表示肺功能轻微下降;C5和C6表示肺功能显著下降;C3和C4表示其肺功能呈中间变化。IPF表型与疾病严重程度和肺功能下降有关，通过聚类分析可以确定新的候选基因，这些基因可以作为IPF的潜在生物标志物。
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曲霉属是腐生真菌的一大类，肺曲霉病约占全部曲霉病的80%，表现复杂多变，缺少公认的分类。慢性肺曲霉病(CPA)是曲霉菌中的一种，其是一种复杂的疾病，涉及各种潜在病症和危险因素，临床和放射学特征，自然病史等[40]。未治疗的CPA患者5年死亡率高达≥50% [41]。最近，有研究提出CPA包括单纯性曲霉菌病，慢性空洞肺曲霉菌病(CCPA)和慢性坏死性肺曲霉菌病(CNPA)[40]，其中CCPA和CNPA在临床、放射学和组织学都存在部分重叠。Godet C等[42]利用聚类分析法中的层次聚类法对CAP进行表型研究，该研究并没有根据其临床综合表现、生物学和放射学特征来识别CPA患者的表型，而是纳入127例CPA患者进行回顾性分析，确定了慢性进行性肺曲霉菌病这一表型，此表型包括了CCPA和CNPA。目前，CAP的聚类分析研究较少，需加大样本量研究。
3展望
聚类分析法有助于对慢性肺部疾病进行表型分类，为制定个体化的精准治疗提供帮助。但从统计学意义到临床意义还有很长的一段距离，还需要更多的预后研究对聚类分析法的结果加以证实。聚类分析的结果存在一定的局限性，未来需进一步展开表型的验证研究，研究疾病的發生机制，以期寻找更加有效的治疗策略。, 百拇医药(孟琳非 黄伟健 酆孟洁)
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2.3支气管扩张与聚类分析 支气管扩张症是一种继发于急、慢性呼吸道感染和支气管阻塞后，反复发送支气管炎症、导致支气管壁结构破坏、引起支气管异常和持久性扩张的疾病[34]。支气管扩张症的分类方法包括：根据临床症状进行分类，以咯血为唯一临床表现定义为干性支气管扩张，以咳嗽、咳痰为主要临床表现定义为咳嗽咳痰型支气管扩张[35];根据影像学进行分类，包括囊状型支气管扩张、柱状型支气管扩张、曲张型支气管扩张和混合型支气管扩张。鉴于支气管扩张患者的异质性，通过聚类分析对支气管扩张进行表型研究，可以更好地指导疾病治疗和预后。
支气管扩张症合并COPD已成为重要的临床表型[36]。用聚类分析对支气管表型的研究更加有利于支气管扩张症合并COPD表型的诊断，减少慢性支气管感染、呼吸道症状的损害(咳嗽和痰液)和恶化，改善患者生活质量。Guan WJ等[10]使用层次聚类法对我国148例支气管扩张症患者进行了表型分析，将其分为4种临床表型：第1种，轻度和特发性支气管扩张;第2种，感染后支气管扩张，患者症状持续时间最长，疾病严重程度较高，肺功能较差;第3种，严重的支气管扩张，其症状持续时间较短且多为特发性支气管扩张的老年患者;第4种，中度支气管扩张的老年患者。支气管聚类分析研究方法大致同COPD和哮喘一致。Aliberti S等[37]对1145例欧洲的支气管扩张症患者进行聚类分析，使用主成分分析对变量进行筛选，再采用层次聚类法。其结果显示，支气管扩张症患者可分为4种临床表型：第1种，铜绿假单胞菌定植型，占16%;第2种，其他细菌定植型，即除铜绿假单胞菌以外的其他细菌在患者呼吸道内定植的类型，占24%;第3种，慢性咳痰型，占33%;第4种，干性支气管扩张症型，占27%。
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2.4其他慢性肺部疾病与聚类分析 间质性肺病是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。根据病因、临床表现和病理特点，美国胸科学会和欧洲呼吸学会将间质性肺病分为四大类，分别是已知原因的间质性肺病、特发性间质性肺炎、肉芽肿性间质性肺病和其他罕见的间质性肺病。间质性肺疾病包括两百余种，既有临床常见病，也包括临床少见病，且大部分疾病病因尚不明确。
Adegunsoye A等[38]采用分层聚类法对770例间质性肺疾病受试者进行了研究，将其分为4种不同的临床表型：第1种，用力肺活量(FVC)和肺对一氧化碳(DLCO)的扩散能力最佳，该表型以年轻、肥胖女性白人为主;第2种，抗核抗体滴度偏高，FVC最差，主要集中在年轻、非洲裔美国女性;第3种，有肺气肿病史，FVC与DLCO居中，该表型同样以老年白人男性吸烟者为主;第4种， DLCO最差，老年白人男性吸烟者最为常见。Wang Y等[39]使用层次聚类，将特发性肺纤维化(IPF)分为6个临床表型，分别用C1～C6表示：C1和C2表示肺功能轻微下降;C5和C6表示肺功能显著下降;C3和C4表示其肺功能呈中间变化。IPF表型与疾病严重程度和肺功能下降有关，通过聚类分析可以确定新的候选基因，这些基因可以作为IPF的潜在生物标志物。
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曲霉属是腐生真菌的一大类，肺曲霉病约占全部曲霉病的80%，表现复杂多变，缺少公认的分类。慢性肺曲霉病(CPA)是曲霉菌中的一种，其是一种复杂的疾病，涉及各种潜在病症和危险因素，临床和放射学特征，自然病史等[40]。未治疗的CPA患者5年死亡率高达≥50% [41]。最近，有研究提出CPA包括单纯性曲霉菌病，慢性空洞肺曲霉菌病(CCPA)和慢性坏死性肺曲霉菌病(CNPA)[40]，其中CCPA和CNPA在临床、放射学和组织学都存在部分重叠。Godet C等[42]利用聚类分析法中的层次聚类法对CAP进行表型研究，该研究并没有根据其临床综合表现、生物学和放射学特征来识别CPA患者的表型，而是纳入127例CPA患者进行回顾性分析，确定了慢性进行性肺曲霉菌病这一表型，此表型包括了CCPA和CNPA。目前，CAP的聚类分析研究较少，需加大样本量研究。
3展望
聚类分析法有助于对慢性肺部疾病进行表型分类，为制定个体化的精准治疗提供帮助。但从统计学意义到临床意义还有很长的一段距离，还需要更多的预后研究对聚类分析法的结果加以证实。聚类分析的结果存在一定的局限性，未来需进一步展开表型的验证研究，研究疾病的發生机制，以期寻找更加有效的治疗策略。, 百拇医药(孟琳非 黄伟健 酆孟洁)