地西他滨治疗骨髓增生异常综合征研究进展(1)
摘要：目前去甲基化药物地西他滨(DAC)治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的疗效已得到普遍认可且已广泛应用于临床。本文简述其治疗作用机制及近年DAC对不同分型MDS治疗及其剂量、联合用药、分子学标志物预测、不良反应，总结现有临床及实验研究资料，为今后的精准用药治疗提供经验及参考。
关键词：骨髓增生异常综合征;地西他滨;去甲基化治疗
中图分类号：R733.7;R551.3 文獻标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.011
文章编号：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.032
Abstract：The efficacy of the demethylating drug decitabine (DAC) in the treatment of myelodysplastic syndrome (MDS) has been widely recognized and widely used in clinical practice. This article briefly describes its therapeutic mechanism and recent DAC treatment of different types of MDS and its dose， combination， molecular marker prediction， adverse reactions， summarizing existing clinical and experimental research data， providing experience for future accurate drug treatment and reference.
Key words：Myelodysplastic syndrome;Decitabine;Demethylation therapy
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一组起源于造血干/祖细胞的恶性性克隆性疾病，主要特征是骨髓无效造血和具有高危向急性髓系白血病演变的风险。治疗方面，低危MDS患者以生长因子、沙利度胺和输血为主，高危患者则以去甲基化药物、同种异基因骨髓移植为主。目前地西他滨(decitabine，DAC)治疗国际预后评分系统(IPSS)评分中高危的MDS，其最佳用药方案一直处于不断的研究及总结中，为探讨DAC治疗不同分型MDS患者的最佳用药方案和预后判断，笔者就相关研究进展作一综述。
1地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的作用机制
MDS发病的分子学异常包括DNA甲基化的表观遗传过程和CpG岛的基因启动子序列的高甲基化。DAC是一种特异性DNA甲基化转移酶抑制剂(DNMT)，DAC可通过抑制DNA甲基化转移酶，逆转DNA的甲基化过程，激活失活的抑癌基因，从而恢复细胞的正常分化、衰老及凋亡;低浓度的DAC可以替代胞嘧啶和肿瘤细胞的DNMT共价结合，通过抑制DNMT减少MDS患者CpG岛的超甲基化和甲基化的触发，产生临床疗效。
2临床研究
2.1 DAC治疗伴有复杂核型MDS患者的有效率高于常规化疗 近几年研究者们观察DAC对复杂核型MDS依然取得较好的疗效，国内学者[1]将收治的11例患者均采用DAC单药5 d方案治疗，结果4例CR，PR与血液学改善分别1例，有效率为54.55%(6/11)，上述研究患者中6例(54.55%) 输血依赖好转，1例(9.09%)恶化，4例(36.36%)输血依赖未见明显改变。另一项针对伴有不良核型MDS治疗研究提示[2]，DAC治疗组CR(58.5%)明显高于CHG(阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、粒细胞集落刺激因子)组CR(7.7%)。Gao S等[3]研究35例应用 DAC治疗的MDS和AML患者中，15例伴有复杂核型的 MDS患者CR 53.3%;18例3～5种染色体异常的患者中ORR 66.7%;17例5种以上染色体异常的患者中 ORR 52.9%。上述研究均提示，DAC不仅使伴有复杂核型的MDS患者取得较好疗效，且在诱导不同核型患者的缓解率方面无差异。
2.2 DAC治疗较低危MDS患者临床疗效尚不确切 DAC在较高危MDS患者的临床疗效已得到普遍认可，且比传统的化疗药物更为安全有效，而DAC在较低危MDS患者中研究相对较少，一项对低危组MDS患者用DAC治疗的Ⅱ期随机研究显示[4]，DAC低剂量皮下注射的方案在低危组MDS患者中是安全有效的，并且与高危组5 d静滴方案相比，造血系统毒性反应和并发症发生较低;细胞总体甲基化改善在患者中可观察到，但具体数据不足以在方案和疗效间进行相关分析。Jabbour EJ等[5]的研究回顾分析了438例较低危MDS患者发现，应用DAC的患者疾病进展率低(8%)，治疗失败的290例患者中77%仍处于较低危状态，无转变中位生存时间为15个月，小剂量DAC应用于较低危MDS患者，相比支持治疗，可能改善患者输血依赖，对于基因突变阳性的患者也可获益，不良反应可控。虽然已有部分研究表明[6]小剂量DAC相比支持治疗可能使较低危MDS获益，但其确切的临床疗效及意义尚需大样本前瞻性临床试验进一步明确。, 百拇医药(曾庆 陆嘉惠 周永明)
关键词：骨髓增生异常综合征;地西他滨;去甲基化治疗
中图分类号：R733.7;R551.3 文獻标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.011
文章编号：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.032
Abstract：The efficacy of the demethylating drug decitabine (DAC) in the treatment of myelodysplastic syndrome (MDS) has been widely recognized and widely used in clinical practice. This article briefly describes its therapeutic mechanism and recent DAC treatment of different types of MDS and its dose， combination， molecular marker prediction， adverse reactions， summarizing existing clinical and experimental research data， providing experience for future accurate drug treatment and reference.
Key words：Myelodysplastic syndrome;Decitabine;Demethylation therapy
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一组起源于造血干/祖细胞的恶性性克隆性疾病，主要特征是骨髓无效造血和具有高危向急性髓系白血病演变的风险。治疗方面，低危MDS患者以生长因子、沙利度胺和输血为主，高危患者则以去甲基化药物、同种异基因骨髓移植为主。目前地西他滨(decitabine，DAC)治疗国际预后评分系统(IPSS)评分中高危的MDS，其最佳用药方案一直处于不断的研究及总结中，为探讨DAC治疗不同分型MDS患者的最佳用药方案和预后判断，笔者就相关研究进展作一综述。
1地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的作用机制
MDS发病的分子学异常包括DNA甲基化的表观遗传过程和CpG岛的基因启动子序列的高甲基化。DAC是一种特异性DNA甲基化转移酶抑制剂(DNMT)，DAC可通过抑制DNA甲基化转移酶，逆转DNA的甲基化过程，激活失活的抑癌基因，从而恢复细胞的正常分化、衰老及凋亡;低浓度的DAC可以替代胞嘧啶和肿瘤细胞的DNMT共价结合，通过抑制DNMT减少MDS患者CpG岛的超甲基化和甲基化的触发，产生临床疗效。
2临床研究
2.1 DAC治疗伴有复杂核型MDS患者的有效率高于常规化疗 近几年研究者们观察DAC对复杂核型MDS依然取得较好的疗效，国内学者[1]将收治的11例患者均采用DAC单药5 d方案治疗，结果4例CR，PR与血液学改善分别1例，有效率为54.55%(6/11)，上述研究患者中6例(54.55%) 输血依赖好转，1例(9.09%)恶化，4例(36.36%)输血依赖未见明显改变。另一项针对伴有不良核型MDS治疗研究提示[2]，DAC治疗组CR(58.5%)明显高于CHG(阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、粒细胞集落刺激因子)组CR(7.7%)。Gao S等[3]研究35例应用 DAC治疗的MDS和AML患者中，15例伴有复杂核型的 MDS患者CR 53.3%;18例3～5种染色体异常的患者中ORR 66.7%;17例5种以上染色体异常的患者中 ORR 52.9%。上述研究均提示，DAC不仅使伴有复杂核型的MDS患者取得较好疗效，且在诱导不同核型患者的缓解率方面无差异。
2.2 DAC治疗较低危MDS患者临床疗效尚不确切 DAC在较高危MDS患者的临床疗效已得到普遍认可，且比传统的化疗药物更为安全有效，而DAC在较低危MDS患者中研究相对较少，一项对低危组MDS患者用DAC治疗的Ⅱ期随机研究显示[4]，DAC低剂量皮下注射的方案在低危组MDS患者中是安全有效的，并且与高危组5 d静滴方案相比，造血系统毒性反应和并发症发生较低;细胞总体甲基化改善在患者中可观察到，但具体数据不足以在方案和疗效间进行相关分析。Jabbour EJ等[5]的研究回顾分析了438例较低危MDS患者发现，应用DAC的患者疾病进展率低(8%)，治疗失败的290例患者中77%仍处于较低危状态，无转变中位生存时间为15个月，小剂量DAC应用于较低危MDS患者，相比支持治疗，可能改善患者输血依赖，对于基因突变阳性的患者也可获益，不良反应可控。虽然已有部分研究表明[6]小剂量DAC相比支持治疗可能使较低危MDS获益，但其确切的临床疗效及意义尚需大样本前瞻性临床试验进一步明确。, 百拇医药(曾庆 陆嘉惠 周永明)