乳腺癌相关骨质疏松症的发病机制及防治(1)
摘要：近年来乳腺癌筛查手段和综合治疗水平不断提高，有效延长了患者的生存期。鉴于其总体预后良好，优化乳腺癌患者的长期生存质量至关重要。乳腺癌相关骨质疏松症是其中的一个研究热点，该病威胁着中、老年人，尤其是绝经后女性的身体健康，但是目前骨质疏松症的发现和诊断率都很低，常因无明显症状和体征被忽略，很多患者是在骨折时才发现有骨质疏松。本文从乳腺癌骨质疏松症的发生机制、评估手段、治疗方法进行综述。
关键词：乳腺癌;乳腺癌伴随疾病;骨质疏松症;骨密度
Abstract：In recent years， breast cancer screening methods and comprehensive treatment have been continuously improved， effectively prolonging the survival period of patients. Given its good overall prognosis， it is crucial to optimize the long-term quality of life of breast cancer patients. Breast cancer-related osteoporosis is one of the research hot spots. The disease threatens the health of middle-aged and elderly people， especially post-menopausal women. However， the current rate of osteoporosis discovery and diagnosis is very low obvious symptoms and signs are ignored， and many patients only discover osteoporosis when they fracture. This article reviews the pathogenesis， evaluation methods and treatment methods of breast cancer osteoporosis.
乳腺癌(breast cancer)約占女性恶性肿瘤的 1/4，根据全球癌症统计数据[1]，2018年有210余万新发病例，我国近年新发病例约30万/年。该病治疗采用手术为主，辅以化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等综合治疗方式。全球癌症生存趋势监测结果显示[2]，其五年生存率达70%以上。乳腺癌患者逐渐进入慢病管理期，因此，如何提高乳腺癌患者长期生存质量成为目前的重点问题。骨质疏松症(OP)是中老年女性常见疾病，以骨量减少、骨微结构破坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征。根据WHO规定[3]：骨质疏松的定义为T值≤-2.5;T值在-2.5～-1.0为骨量减低;T值≥-1.0为骨量正常。骨质每丢失10%～12%，可使骨折风险增加2.6倍[4]。据估计，目前全世界已有超过2亿人患有OP，至少有40%的绝经后女性会遭受脆性骨折[5]。在我国，2010年骨质疏松性骨折花费约94.5亿美元，预估2050年将达到254.3亿美元[6]。OP相关性骨折不仅可致残，还可增加患者死亡的危险及社会经济负担。乳腺癌和骨质疏松症都是女性常见疾病，与体内雌激素水平密切相关，乳腺癌患者在治疗时发生的骨质疏松症和一系列骨相关事件已成为人们关注的焦点，临床对其重视不足难免会影响患者的生活质量和预后，需要关注乳腺癌相关骨质疏松症问题并尽早进行监测与干预，以提高患者长期生存质量。现就乳腺癌骨质疏松症的发生机制及其防治综述如下。
1发病机制
1.1乳腺癌的骨转移 据统计，晚期乳腺癌患者中有65%～75%出现骨转移[7]。乳腺癌骨转移患者体内钙磷代谢失常，以溶骨性损伤为主，造成骨质钙含量减少[8]。生理状态下，骨形成与骨吸收在RANK/RANKL-OPG系统的调节下维持动态平衡。当乳腺癌发生骨转移时，乳腺癌细胞通过分泌PTHrP(甲状旁腺激素相关蛋白)、IL-1、IL-6等因子，打破RANK/RANKL-OPG系统的平衡状态，继而引起骨质疏松等一系列骨相关事件。
1.2乳腺癌细胞的直接作用 有研究表明[9]，乳腺癌细胞可以抑制成骨细胞活性，并导致破骨细胞活性增大，加速溶骨性损伤。乳腺癌细胞还能够分泌一些细胞因子，如PTHrP等，使正常的骨代谢发生紊乱导致OP风险增加。
1.3乳腺癌治疗相关骨丢失
1.3.1乳腺癌内分泌治疗相关骨丢失 辅助内分泌治疗已被证明可有效降低激素受体阳性的乳腺癌患者相关复发和死亡的风险，但同时也会引起骨密度降低，脆性骨折风险增加、骨关节病等骨相关不良事件。乳腺癌内分泌治疗药物大致分为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、芳香化酶抑制剂(AI)、促黄体激素释放激素(LH-RH)类似物等。
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)是指一组具有拟雌激素作用和抗雌激素作用的结构多样的人工合成的非甾体化合物，通过与雌激素受体的高度结合，选择性地作用于不同靶组织产生激动或拮抗作用。根据其化学化合物成分不同可分为以下几类：①三苯乙烯类：以他莫昔芬(TAM)为代表，也是临床上使用最广泛的内分泌治疗药物。TAM对骨组织的影响因月经状态的不同存在差异，对于绝经前及绝经后乳腺癌患者，分别主要表现为抗雌激素和类雌激素作用。Kyvernitakis I等[10]发现，使用TAM治疗的绝经前乳腺癌患者较健康绝经前女性的骨折风险高75%，而在绝经后女性并未显示出能够降低骨折风险。而Kalder M等[11]将36名激素受体阳性绝经后乳腺癌妇女随机分配接受TAM和依西美坦(EXE)治疗，比较其治疗后6、12、24个月BMD变化情况，其中TAM组腰椎BMD平均增加1%、1.5%、1.9%，而EXE组腰椎BMD平均降低了2.3%、3.6%、5.3%。目前美国食品和药物管理局尚未批准他莫昔芬用于治疗或预防任何人群的骨质疏松症。②苯并噻吩类：以雷洛昔芬最具有代表性，它有雌激素激动和雌激素拮抗剂双重作用，可选择性作用于雌激素通路，在骨骼中有雌激素样作用，对子宫和乳腺组织有抗雌激素作用。由于它对乳腺的治疗效果并不明显，故主要用于防治妇女绝经后OP。③其他类型：如苯并吡喃类、雌二醇类衍生物和哚类化合物、黄酮类化合物以及蒽醌类化合物等，临床不常用。, 百拇医药(李红 孔令泉 吴凯南)
关键词：乳腺癌;乳腺癌伴随疾病;骨质疏松症;骨密度
Abstract：In recent years， breast cancer screening methods and comprehensive treatment have been continuously improved， effectively prolonging the survival period of patients. Given its good overall prognosis， it is crucial to optimize the long-term quality of life of breast cancer patients. Breast cancer-related osteoporosis is one of the research hot spots. The disease threatens the health of middle-aged and elderly people， especially post-menopausal women. However， the current rate of osteoporosis discovery and diagnosis is very low obvious symptoms and signs are ignored， and many patients only discover osteoporosis when they fracture. This article reviews the pathogenesis， evaluation methods and treatment methods of breast cancer osteoporosis.
乳腺癌(breast cancer)約占女性恶性肿瘤的 1/4，根据全球癌症统计数据[1]，2018年有210余万新发病例，我国近年新发病例约30万/年。该病治疗采用手术为主，辅以化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等综合治疗方式。全球癌症生存趋势监测结果显示[2]，其五年生存率达70%以上。乳腺癌患者逐渐进入慢病管理期，因此，如何提高乳腺癌患者长期生存质量成为目前的重点问题。骨质疏松症(OP)是中老年女性常见疾病，以骨量减少、骨微结构破坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征。根据WHO规定[3]：骨质疏松的定义为T值≤-2.5;T值在-2.5～-1.0为骨量减低;T值≥-1.0为骨量正常。骨质每丢失10%～12%，可使骨折风险增加2.6倍[4]。据估计，目前全世界已有超过2亿人患有OP，至少有40%的绝经后女性会遭受脆性骨折[5]。在我国，2010年骨质疏松性骨折花费约94.5亿美元，预估2050年将达到254.3亿美元[6]。OP相关性骨折不仅可致残，还可增加患者死亡的危险及社会经济负担。乳腺癌和骨质疏松症都是女性常见疾病，与体内雌激素水平密切相关，乳腺癌患者在治疗时发生的骨质疏松症和一系列骨相关事件已成为人们关注的焦点，临床对其重视不足难免会影响患者的生活质量和预后，需要关注乳腺癌相关骨质疏松症问题并尽早进行监测与干预，以提高患者长期生存质量。现就乳腺癌骨质疏松症的发生机制及其防治综述如下。
1发病机制
1.1乳腺癌的骨转移 据统计，晚期乳腺癌患者中有65%～75%出现骨转移[7]。乳腺癌骨转移患者体内钙磷代谢失常，以溶骨性损伤为主，造成骨质钙含量减少[8]。生理状态下，骨形成与骨吸收在RANK/RANKL-OPG系统的调节下维持动态平衡。当乳腺癌发生骨转移时，乳腺癌细胞通过分泌PTHrP(甲状旁腺激素相关蛋白)、IL-1、IL-6等因子，打破RANK/RANKL-OPG系统的平衡状态，继而引起骨质疏松等一系列骨相关事件。
1.2乳腺癌细胞的直接作用 有研究表明[9]，乳腺癌细胞可以抑制成骨细胞活性，并导致破骨细胞活性增大，加速溶骨性损伤。乳腺癌细胞还能够分泌一些细胞因子，如PTHrP等，使正常的骨代谢发生紊乱导致OP风险增加。
1.3乳腺癌治疗相关骨丢失
1.3.1乳腺癌内分泌治疗相关骨丢失 辅助内分泌治疗已被证明可有效降低激素受体阳性的乳腺癌患者相关复发和死亡的风险，但同时也会引起骨密度降低，脆性骨折风险增加、骨关节病等骨相关不良事件。乳腺癌内分泌治疗药物大致分为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、芳香化酶抑制剂(AI)、促黄体激素释放激素(LH-RH)类似物等。
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)是指一组具有拟雌激素作用和抗雌激素作用的结构多样的人工合成的非甾体化合物，通过与雌激素受体的高度结合，选择性地作用于不同靶组织产生激动或拮抗作用。根据其化学化合物成分不同可分为以下几类：①三苯乙烯类：以他莫昔芬(TAM)为代表，也是临床上使用最广泛的内分泌治疗药物。TAM对骨组织的影响因月经状态的不同存在差异，对于绝经前及绝经后乳腺癌患者，分别主要表现为抗雌激素和类雌激素作用。Kyvernitakis I等[10]发现，使用TAM治疗的绝经前乳腺癌患者较健康绝经前女性的骨折风险高75%，而在绝经后女性并未显示出能够降低骨折风险。而Kalder M等[11]将36名激素受体阳性绝经后乳腺癌妇女随机分配接受TAM和依西美坦(EXE)治疗，比较其治疗后6、12、24个月BMD变化情况，其中TAM组腰椎BMD平均增加1%、1.5%、1.9%，而EXE组腰椎BMD平均降低了2.3%、3.6%、5.3%。目前美国食品和药物管理局尚未批准他莫昔芬用于治疗或预防任何人群的骨质疏松症。②苯并噻吩类：以雷洛昔芬最具有代表性，它有雌激素激动和雌激素拮抗剂双重作用，可选择性作用于雌激素通路，在骨骼中有雌激素样作用，对子宫和乳腺组织有抗雌激素作用。由于它对乳腺的治疗效果并不明显，故主要用于防治妇女绝经后OP。③其他类型：如苯并吡喃类、雌二醇类衍生物和哚类化合物、黄酮类化合物以及蒽醌类化合物等，临床不常用。, 百拇医药(李红 孔令泉 吴凯南)
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