慢性乙肝抗病毒治疗新要求
有些乙肝患者会主动了解和学习一些防治知识，对于2010年12月发布的《慢性乙型肝炎防治指南》，就有人问到，这一新指南相比2005年的老版指南有何不同，对防治有什么新的意义。事实上，近5年来，国内外有关慢性乙肝的基础和临床研究取得了很大进展，为此，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2010年底对2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》进行了更新和修订。本文对新指南中慢性乙肝抗病毒治疗的内容作简要的介绍。
抗病毒治疗标准
新版指南放宽了慢性乙肝抗病毒治疗适用范围，指出：HBV—DNA(乙肝病毒DNA)水平超过1×104拷贝/ml和(或)血清ALT(丙氨酸转氨酶)水平超过正常值上限的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。针对代偿期乙型肝炎肝硬化患者，不论ALT正常或升高，只要HBeAg(乙肝表面抗原)阳性HBV—DNA≥104拷贝/ml，或HBeAg阴性HBV—DNA≥103拷贝/ml，就要抗病毒治疗。
, http://www.100md.com 指南建议最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应谨慎应用。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。
对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST(谷草转氨酶)是否升高，建议在患者知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗有诱发肝衰竭的风险，因此，失代偿期肝硬化患者禁用。
新版指南对代偿期乙肝肝硬化患者更强调及早进行抗病毒治疗，其意义在于延缓或降低肝功能失代偿和肝细胞癌的发生。
除了一般的抗病毒标准外，新版指南中还强调，对HBV—DNA持续阳性而达不到一般抗病毒标准者，具以下情形之一也应考虑抗病毒治疗：
, 百拇医药
1.对ALT大于ULN且年龄大于40岁者，也应考虑抗病毒治疗 ；
2.对ALT持续正常但年龄较大者(大于40岁)，应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI(肝组织学活性积分)≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗；
3.动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。
代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒指征也有所变化：不论ALT是否升高，HBeAg(乙肝病毒e抗原)阳性者的抗病毒指征为HBV— DNA ≥104拷贝/毫升(2005版指南中为HBV—DNA ≥105拷贝/毫升)；HBeAg阴性者的抗病毒指征为HBV—DNA ≥103拷贝/毫升(2005版指南中为HBV—DNA ≥104拷贝/毫升)；对于HBV—DNA可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据、且无其它原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。
, http://www.100md.com
对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV—DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类药物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类药物。
“优化治疗”
新版指南引入“优化治疗”概念，也就是进行规范的抗病毒治疗应选择符合适应证的患者，可通过评估预测疗效并通过及时调整治疗方案获得更好的疗效。
如应用核苷(酸)类药物，应在治疗24周时进行评估，如果HBV—DNA完全转阴，则继续原药治疗，如HBV—DNA不转阴，则表明患者未完全应答，提示远期存在耐药风险且疗效可能较差，此时应当调整治疗方案进一步优化疗效。
如应用干扰素，治疗前ALT、HBV—DNA水平和HBV基因型是预测疗效的重要因素，治疗12周或24周时， HBV—DNA水平、乙肝病毒e抗原和表面抗原滴度也是预测疗效的指标。
, 百拇医药
由此可见，进行抗病毒治疗时，早期、定期检测相关指标的变化，对预测疗效、调整方案进而获得更好的治疗效果意义重大。
抗病毒疗程
抗病毒治疗的疗程问题，即什么时候可以停药，是患者经常问到的问题。新版指南明确了抗病毒的疗程，并指出延长疗程可以减少疾病复发。
HBeAg阳性的慢性乙肝患者，使用长效干扰素的疗程为1年，服用核苷(酸)类药物的疗程为达到血清转换后再巩固治疗1年，且总疗程不少于2年。
HBeAg阴性的慢性乙肝患者，疗程则更长，长效干扰素至少使用1年，核苷(酸)类药物总疗程不少于2.5年。
为了获得较好的治疗效果，患者在抗病毒治疗时一定要听从医生的建议，切勿自行停药。
耐药的预防和控制
, http://www.100md.com
耐药是乙肝治疗中容易出现的。新版指南中强调耐药的预防，提出以下几条：
严格掌握治疗适应证 肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是小于30岁时，不宜开始抗病毒治疗，尤其是不宜使用核苷(酸)类药物治疗。否则，不仅治疗效果不好，而且今后真正需要抗病毒治疗的时候，可能会因为已产生耐药而面临无药可用的困境。
谨慎选择核苷(酸)类药 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物，尽量避免耐药的发生。
联合治疗 对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。
密切监测 尽早对发生耐药者给予救援治疗，如：定期检测HBV—DNA，及时发现异常情况以便采取相应措施。2005版指南中提到，对于一种核苷(酸)类药物耐药的患者，可以加用另一种药物或换用更强效的药物进行治疗。但通过实际临床使用，由于换用的药物与原治疗药物存在交叉耐药位点，随着疗程延长，同样会产生新的耐药，疾病进展仍然不能得到控制。因此，新版指南中对出现耐药如何换药做出了更明确的规定，这样会帮助很多患者少走弯路。
避免单药序贯治疗 有研究显示，因对某一核苷(酸)类药物发生耐药而先后改用其他苷(酸)类药物治疗，可筛选出对多种核苷(酸)类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。, http://www.100md.com(叶军 李珍)
抗病毒治疗标准
新版指南放宽了慢性乙肝抗病毒治疗适用范围，指出：HBV—DNA(乙肝病毒DNA)水平超过1×104拷贝/ml和(或)血清ALT(丙氨酸转氨酶)水平超过正常值上限的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。针对代偿期乙型肝炎肝硬化患者，不论ALT正常或升高，只要HBeAg(乙肝表面抗原)阳性HBV—DNA≥104拷贝/ml，或HBeAg阴性HBV—DNA≥103拷贝/ml，就要抗病毒治疗。
, http://www.100md.com 指南建议最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应谨慎应用。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。
对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST(谷草转氨酶)是否升高，建议在患者知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗有诱发肝衰竭的风险，因此，失代偿期肝硬化患者禁用。
新版指南对代偿期乙肝肝硬化患者更强调及早进行抗病毒治疗，其意义在于延缓或降低肝功能失代偿和肝细胞癌的发生。
除了一般的抗病毒标准外，新版指南中还强调，对HBV—DNA持续阳性而达不到一般抗病毒标准者，具以下情形之一也应考虑抗病毒治疗：
, 百拇医药
1.对ALT大于ULN且年龄大于40岁者，也应考虑抗病毒治疗 ；
2.对ALT持续正常但年龄较大者(大于40岁)，应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI(肝组织学活性积分)≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗；
3.动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。
代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒指征也有所变化：不论ALT是否升高，HBeAg(乙肝病毒e抗原)阳性者的抗病毒指征为HBV— DNA ≥104拷贝/毫升(2005版指南中为HBV—DNA ≥105拷贝/毫升)；HBeAg阴性者的抗病毒指征为HBV—DNA ≥103拷贝/毫升(2005版指南中为HBV—DNA ≥104拷贝/毫升)；对于HBV—DNA可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据、且无其它原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。
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对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV—DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类药物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类药物。
“优化治疗”
新版指南引入“优化治疗”概念，也就是进行规范的抗病毒治疗应选择符合适应证的患者，可通过评估预测疗效并通过及时调整治疗方案获得更好的疗效。
如应用核苷(酸)类药物，应在治疗24周时进行评估，如果HBV—DNA完全转阴，则继续原药治疗，如HBV—DNA不转阴，则表明患者未完全应答，提示远期存在耐药风险且疗效可能较差，此时应当调整治疗方案进一步优化疗效。
如应用干扰素，治疗前ALT、HBV—DNA水平和HBV基因型是预测疗效的重要因素，治疗12周或24周时， HBV—DNA水平、乙肝病毒e抗原和表面抗原滴度也是预测疗效的指标。
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由此可见，进行抗病毒治疗时，早期、定期检测相关指标的变化，对预测疗效、调整方案进而获得更好的治疗效果意义重大。
抗病毒疗程
抗病毒治疗的疗程问题，即什么时候可以停药，是患者经常问到的问题。新版指南明确了抗病毒的疗程，并指出延长疗程可以减少疾病复发。
HBeAg阳性的慢性乙肝患者，使用长效干扰素的疗程为1年，服用核苷(酸)类药物的疗程为达到血清转换后再巩固治疗1年，且总疗程不少于2年。
HBeAg阴性的慢性乙肝患者，疗程则更长，长效干扰素至少使用1年，核苷(酸)类药物总疗程不少于2.5年。
为了获得较好的治疗效果，患者在抗病毒治疗时一定要听从医生的建议，切勿自行停药。
耐药的预防和控制
, http://www.100md.com
耐药是乙肝治疗中容易出现的。新版指南中强调耐药的预防，提出以下几条：
严格掌握治疗适应证 肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是小于30岁时，不宜开始抗病毒治疗，尤其是不宜使用核苷(酸)类药物治疗。否则，不仅治疗效果不好，而且今后真正需要抗病毒治疗的时候，可能会因为已产生耐药而面临无药可用的困境。
谨慎选择核苷(酸)类药 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物，尽量避免耐药的发生。
联合治疗 对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。
密切监测 尽早对发生耐药者给予救援治疗，如：定期检测HBV—DNA，及时发现异常情况以便采取相应措施。2005版指南中提到，对于一种核苷(酸)类药物耐药的患者，可以加用另一种药物或换用更强效的药物进行治疗。但通过实际临床使用，由于换用的药物与原治疗药物存在交叉耐药位点，随着疗程延长，同样会产生新的耐药，疾病进展仍然不能得到控制。因此，新版指南中对出现耐药如何换药做出了更明确的规定，这样会帮助很多患者少走弯路。
避免单药序贯治疗 有研究显示，因对某一核苷(酸)类药物发生耐药而先后改用其他苷(酸)类药物治疗，可筛选出对多种核苷(酸)类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。, http://www.100md.com(叶军 李珍)
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