强心冲剂防治表柔比星联合化疗所致心脏毒性的临床观察
摘要：观察强心冲剂对表柔比星联合化疗所导致的心脏毒性反应是否具有保护作用。方法选择本院肿瘤科联合化疗方案中含有表柔比星的各类乳腺癌、肺癌、肝癌、白血病、淋巴瘤等患者共60例，随机分为治疗组和对照组，每组各30例，治疗组在原化疗方案基础上加用中药强心冲剂，对照组则继续采用原化疗方案，经过化疗4周期后，测量2组患者心脏彩超左室射血分数LVEF%，E/A比值和心电图QTc间期、血浆BNP、cTNI、CK-MB的变化。结果化疗4周期结束后，2组患者之间心功能LVEF%、E/A比值、BNP、cTNI、CK-MB表达水平，心电图QTc间期均有明显差异(P<005)。结论强心冲剂对表柔比星联合化疗所导致的心脏毒性反应和心功能下降具有明显的抑制作用。
关键词：表柔比星；心脏毒性；强心冲剂；心脏彩超
中图分类号：R273文献标志码：B文章编号：1007-2349(2016)11-0040-02
表柔比星是目前在淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌、白血病等患者中广泛应用的蒽环类化疗药物，但由于其骨髓移植和心脏毒性方面的副作用，尤其是剂量累积性心脏毒性，临床应用效果往往受到限制[1]。大量研究证实联合表柔比星化疗方案会对心脏造成损伤，降低心功能，严重限制了表柔比星的临床应用，影响患者的生活质量。本研究采用中药强心冲剂，通过“益气温阳、活血利水”作用观察其对表柔比星所致心脏毒性的防治作用。
1资料与方法
11临床资料选择本院肿瘤科2014—2016年住院及门诊患者，所有患者均符合以下标准：(1)所有患者均有明确的病理学诊断。(2)美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分<2分。(3)预计生存期在6个月以上。(4)卡氏评分KPS≥70分。(5)所有患者化疗方案中均含有表柔比星，累积使用剂量超过300 mg/m2。(5)所有患者治疗前均无心、肝、肺、肾等严重疾患。(6)化疗前血常规、肝肾功能、心肌酶谱及肌钙蛋白、心功能检查无明显异常。(7)所有患者均签署化疗同意书。排除标准：(1)患有心脏病、心肌病和心绞痛、心力衰竭的患者。(2)无胸部放疗史。(3)主要器官功能衰竭者。化疗前两组患者各项临床资料可比性分析整个试验共选择各类癌症化疗患者共60例，治疗组和对照组各30例，化疗前2组患者性别、年龄、癌症病理类型、联合化疗方案、血液指标BNP、cTNI、CK-MB和超声心动图LVEF、E/A比值，心电图QTc间期指标比较均没有统计学差异(P>005)，具有可比性，具体结果见表1～表4。
1.2治疗方法60例患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例，其中对照组仍采用常规联合化疗方法，治疗组在常规联合化疗方案基础上加用中药强心冲剂，以21 d为1个周期，疗程为4个周期。盐酸表柔比星注射剂(海正辉瑞制药有限公司，规格：10 mg)，50～100 mg/m2加入5%葡萄糖或生理盐水100 mL中，30 min静脉滴注或静脉泵入，每隔21 d为1周期给药1次，连续给药4周期。强心冲剂(天津中医药大学第二附属医院院内制剂，规格：5 g/袋)，每次1袋，每日3次。
1.3观察指标化疗前后测量血液BNP、cTNI、CK-MB指标和心脏彩超LVEF、E/A比值、心电图QTc间期。
1.4统计分析采用SPSS19.0统计软件，计量资料比较采用均数±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验；计数资料比较采用频数和率描述，比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P≤0.05为有统计学差异。
2治疗结果
2.1化疗4周期后2组患者心脏毒性各项指标变化情况2组患者共有60例患者完成整个4周期联合化疗过程，所有患者表柔比星累积使用剂量均超过300mg/m2，采用协方差分析检测患者化疗前后心脏毒性各项指标，结果显示治疗组和对照组之间BNP、CK-MB、cTNI、LVEF、E/A、QTc间期心脏毒性指标均治疗前后具有较大变化，2组之间比较具有统计学差异(P<0.05)。具体见表5。
3讨论
经过观察化疗4周期前后反映心脏功能的各项指标结果，显示中药强心冲剂通过“益气温阳、活血利水”作用，对于各类癌症患者的表柔比星联合化疗过程中所导致的心脏受损，心功能下降等副作用具有一定程度的抑制，可减轻表柔比星长期大量使用时导致心肌细胞、心脏传导功能的受损程度，可减轻心脏负荷，增强心功能，提高化疗患者的生活质量。
表柔比星(EPI)等具有抗肿瘤谱广、抗癌作用强的特点，是目前广泛使用血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类抗癌药物之一，但长期累积使用时产生的恶心、呕吐、骨髓抑制，尤其是各种心脏毒性反应严重限制了其临床应用范围。研究显示表柔比星具有剂量依赖性心脏毒性，可导致心律失常和充血性心力衰竭[2]。此外，通过观察含表肉比星化疗方案的癌症患者心电图表现，发现累积使用表柔比星会导致心电图出现ST-T改变、QT间期延长、窦性心动过速，房性早搏等异常表现[3]。因此早期诊断，及时干预，对防止及逆转表柔比星联合化疗过程产生的各类心脏毒性表现具有重要意义。
强心冲剂是本院院内制剂，由传统名方木防己汤化裁而成，由西洋参、桂枝、丹参、葶苈子、汉防己、益母草、枳壳等组成，具有益气温阳、活性利水功效，长期应用于临床治疗心力衰竭患者。临床和动物实验研究显示强心冲剂可显著提高心力衰竭患者左室射血分数，抑制心肌组织TNF-α和血管紧张素II表达水平，抑制心肌细胞凋亡，减轻心脏负荷[4]。
心肌肌钙蛋白I(cTNI)和心肌肌酸同工酶CK-MB是心肌细胞损伤特有标志物，对心肌损伤诊断具有很高的特异性和敏感性，可精确反映表柔比星等蒽环类药物导致的心脏毒性，化疗期间血液cTNI和CK-MB水平与蒽环类药物累积剂量呈显著相关性[5]。B型钠尿肽(BNP)是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，当左心室功能不全时，由于心肌扩张而快速合成释放入血，随着心衰程度加重，BNP水平逐渐升高，已经成为国际公认的心力衰竭的血浆标志物，成为判定心力衰竭严重程度的客观指标[6]。因此通过观察表柔比星化疗后患者血浆cTNI、BNP、CK-MB的表达水平可直接反映其心肌受损程度。
本研究结果显示，采用表柔比星联合化疗结合服用强心冲剂的各类癌症患者，与单纯采用表柔比星联合化疗的患者相比，其血液cTNI、BNP表达水平明显下降，而心脏彩超显示左室射血分数LVEF%和E/A比值则明显升高，同时对于化疗患者心电图QTc间期延长也有抑制作用，显示强心冲剂可明显减轻表柔比星对于化疗患者心肌细胞和心脏传导组织、离子通道的损伤，从而防治蒽环类抗癌药物表柔比星化疗过程中的累积心脏毒性反应，其具体作用机理仍需要进一步研究。
参考文献：
[1]Ra JS，Franeo Vl，Lipshultz SE.Anthraeyeline-indueed eardio-toxieity：a review of pathophysiology，diagnosis，andtreatment[J].Curr Treat Options Cardiovase Med，2014，16(6)：315.
[2]庄艳，刘先领.蒽环类药物心脏毒性及其预防措施[J].肿瘤药学，2011，1(4)：322-326.
[3]罗群，陈素芬，蒲小燕，等.恶性淋巴瘤阿霉素化疗的心电图分析[J].实用心电图学杂志，2008，17(6)：419-420.
[4]张红霞，杜武勋，刘长玉.强心冲剂对心衰家兔细胞凋亡及心室重塑的影响[J].四川中医，2012，30(3)：32-34.
[5]李丹，张颖超，张志军，等.右丙亚胺对女性乳腺癌患者术后化疗的心脏保护作用[J].中国肿瘤，2009，18(5)：424-427.
[6]Fazlinezhad A，Hadem Rezaeian MK，Yousefzadeh H，et al.Plasma brain natriuretic peptide(BNP)as an indicator of left ventricular function，early outcome and mechanical complications after acute myocardial infarction[J].Clin Med Insights Cardiol，2011，5：77.
(收稿日期：2016-07-06), 百拇医药(周祺 王瑞华)
关键词：表柔比星；心脏毒性；强心冲剂；心脏彩超
中图分类号：R273文献标志码：B文章编号：1007-2349(2016)11-0040-02
表柔比星是目前在淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌、白血病等患者中广泛应用的蒽环类化疗药物，但由于其骨髓移植和心脏毒性方面的副作用，尤其是剂量累积性心脏毒性，临床应用效果往往受到限制[1]。大量研究证实联合表柔比星化疗方案会对心脏造成损伤，降低心功能，严重限制了表柔比星的临床应用，影响患者的生活质量。本研究采用中药强心冲剂，通过“益气温阳、活血利水”作用观察其对表柔比星所致心脏毒性的防治作用。
1资料与方法
11临床资料选择本院肿瘤科2014—2016年住院及门诊患者，所有患者均符合以下标准：(1)所有患者均有明确的病理学诊断。(2)美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分<2分。(3)预计生存期在6个月以上。(4)卡氏评分KPS≥70分。(5)所有患者化疗方案中均含有表柔比星，累积使用剂量超过300 mg/m2。(5)所有患者治疗前均无心、肝、肺、肾等严重疾患。(6)化疗前血常规、肝肾功能、心肌酶谱及肌钙蛋白、心功能检查无明显异常。(7)所有患者均签署化疗同意书。排除标准：(1)患有心脏病、心肌病和心绞痛、心力衰竭的患者。(2)无胸部放疗史。(3)主要器官功能衰竭者。化疗前两组患者各项临床资料可比性分析整个试验共选择各类癌症化疗患者共60例，治疗组和对照组各30例，化疗前2组患者性别、年龄、癌症病理类型、联合化疗方案、血液指标BNP、cTNI、CK-MB和超声心动图LVEF、E/A比值，心电图QTc间期指标比较均没有统计学差异(P>005)，具有可比性，具体结果见表1～表4。
1.2治疗方法60例患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例，其中对照组仍采用常规联合化疗方法，治疗组在常规联合化疗方案基础上加用中药强心冲剂，以21 d为1个周期，疗程为4个周期。盐酸表柔比星注射剂(海正辉瑞制药有限公司，规格：10 mg)，50～100 mg/m2加入5%葡萄糖或生理盐水100 mL中，30 min静脉滴注或静脉泵入，每隔21 d为1周期给药1次，连续给药4周期。强心冲剂(天津中医药大学第二附属医院院内制剂，规格：5 g/袋)，每次1袋，每日3次。
1.3观察指标化疗前后测量血液BNP、cTNI、CK-MB指标和心脏彩超LVEF、E/A比值、心电图QTc间期。
1.4统计分析采用SPSS19.0统计软件，计量资料比较采用均数±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验；计数资料比较采用频数和率描述，比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P≤0.05为有统计学差异。
2治疗结果
2.1化疗4周期后2组患者心脏毒性各项指标变化情况2组患者共有60例患者完成整个4周期联合化疗过程，所有患者表柔比星累积使用剂量均超过300mg/m2，采用协方差分析检测患者化疗前后心脏毒性各项指标，结果显示治疗组和对照组之间BNP、CK-MB、cTNI、LVEF、E/A、QTc间期心脏毒性指标均治疗前后具有较大变化，2组之间比较具有统计学差异(P<0.05)。具体见表5。
3讨论
经过观察化疗4周期前后反映心脏功能的各项指标结果，显示中药强心冲剂通过“益气温阳、活血利水”作用，对于各类癌症患者的表柔比星联合化疗过程中所导致的心脏受损，心功能下降等副作用具有一定程度的抑制，可减轻表柔比星长期大量使用时导致心肌细胞、心脏传导功能的受损程度，可减轻心脏负荷，增强心功能，提高化疗患者的生活质量。
表柔比星(EPI)等具有抗肿瘤谱广、抗癌作用强的特点，是目前广泛使用血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类抗癌药物之一，但长期累积使用时产生的恶心、呕吐、骨髓抑制，尤其是各种心脏毒性反应严重限制了其临床应用范围。研究显示表柔比星具有剂量依赖性心脏毒性，可导致心律失常和充血性心力衰竭[2]。此外，通过观察含表肉比星化疗方案的癌症患者心电图表现，发现累积使用表柔比星会导致心电图出现ST-T改变、QT间期延长、窦性心动过速，房性早搏等异常表现[3]。因此早期诊断，及时干预，对防止及逆转表柔比星联合化疗过程产生的各类心脏毒性表现具有重要意义。
强心冲剂是本院院内制剂，由传统名方木防己汤化裁而成，由西洋参、桂枝、丹参、葶苈子、汉防己、益母草、枳壳等组成，具有益气温阳、活性利水功效，长期应用于临床治疗心力衰竭患者。临床和动物实验研究显示强心冲剂可显著提高心力衰竭患者左室射血分数，抑制心肌组织TNF-α和血管紧张素II表达水平，抑制心肌细胞凋亡，减轻心脏负荷[4]。
心肌肌钙蛋白I(cTNI)和心肌肌酸同工酶CK-MB是心肌细胞损伤特有标志物，对心肌损伤诊断具有很高的特异性和敏感性，可精确反映表柔比星等蒽环类药物导致的心脏毒性，化疗期间血液cTNI和CK-MB水平与蒽环类药物累积剂量呈显著相关性[5]。B型钠尿肽(BNP)是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，当左心室功能不全时，由于心肌扩张而快速合成释放入血，随着心衰程度加重，BNP水平逐渐升高，已经成为国际公认的心力衰竭的血浆标志物，成为判定心力衰竭严重程度的客观指标[6]。因此通过观察表柔比星化疗后患者血浆cTNI、BNP、CK-MB的表达水平可直接反映其心肌受损程度。
本研究结果显示，采用表柔比星联合化疗结合服用强心冲剂的各类癌症患者，与单纯采用表柔比星联合化疗的患者相比，其血液cTNI、BNP表达水平明显下降，而心脏彩超显示左室射血分数LVEF%和E/A比值则明显升高，同时对于化疗患者心电图QTc间期延长也有抑制作用，显示强心冲剂可明显减轻表柔比星对于化疗患者心肌细胞和心脏传导组织、离子通道的损伤，从而防治蒽环类抗癌药物表柔比星化疗过程中的累积心脏毒性反应，其具体作用机理仍需要进一步研究。
参考文献：
[1]Ra JS，Franeo Vl，Lipshultz SE.Anthraeyeline-indueed eardio-toxieity：a review of pathophysiology，diagnosis，andtreatment[J].Curr Treat Options Cardiovase Med，2014，16(6)：315.
[2]庄艳，刘先领.蒽环类药物心脏毒性及其预防措施[J].肿瘤药学，2011，1(4)：322-326.
[3]罗群，陈素芬，蒲小燕，等.恶性淋巴瘤阿霉素化疗的心电图分析[J].实用心电图学杂志，2008，17(6)：419-420.
[4]张红霞，杜武勋，刘长玉.强心冲剂对心衰家兔细胞凋亡及心室重塑的影响[J].四川中医，2012，30(3)：32-34.
[5]李丹，张颖超，张志军，等.右丙亚胺对女性乳腺癌患者术后化疗的心脏保护作用[J].中国肿瘤，2009，18(5)：424-427.
[6]Fazlinezhad A，Hadem Rezaeian MK，Yousefzadeh H，et al.Plasma brain natriuretic peptide(BNP)as an indicator of left ventricular function，early outcome and mechanical complications after acute myocardial infarction[J].Clin Med Insights Cardiol，2011，5：77.
(收稿日期：2016-07-06), 百拇医药(周祺 王瑞华)