针刺干预肥胖大鼠模型胰岛素抵抗的实验研究进展(1)
摘要：胰岛素抵抗是肥胖的主要并发症之一，高胰岛素血症是胰岛素抵抗的一个重要特征，严重影响患者身体健康。现将近10年来我国关于针刺对胰岛素抵抗肥胖大鼠的实验研究的相关文献进行了总结分析，包括以下几个方面：(1)针刺对血脂及瘦素的影响;(2)针刺改善血管内皮功能障碍;(3)针刺对下丘脑的调节作用;(4)针刺对下丘脑的调节作用;(5)针刺减少TNF-α的产生;(6)针刺降低血清C肽的水平。并对未来研究提出一定的思考。
关键词：针刺;肥胖大鼠;胰岛素抵抗
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349(2018)08-0085-03
肥胖是身体组织中所含的脂肪超出了维持正常生理功能的比例，是常见的代谢症候群。有研究表明，高糖高脂饮食诱导的肥胖大鼠呈现胰岛素抵抗[1]。胰岛素抵抗是组织或机体的一种病理生理状态，指胰岛素对葡糖糖的摄取及利用率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素从而产生高胰岛素血症。随着经济发展、生活水平提高，胰岛素抵抗的肥胖患者数量不断提高，给人类带来的危害愈来愈大。目前胰岛素抵抗的发病机制仍不明确，现从血脂及瘦素的影响、血管内皮功能障碍、下丘脑的调节作用、线粒体的功能、TNF-α及血清C肽水平等方面进行阐述。
1 针刺对血脂及瘦素的影响
胰岛素可通过刺激脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性来降低血脂。脂质代谢紊乱可引起或加重胰岛素抵抗和影响胰岛β细胞功能，同时胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足又可进一步加重脂质代谢紊乱，二者相互影响。研究表明电针可以降低肥胖大鼠血浆甘油三酯(TG)及游离脂肪酸(FFA)水平，减轻脂肪堆积和脂代谢紊乱[2]。脂联素是脂肪细胞分泌的一种脂源性胶原样蛋白，也是特异性血浆激素类蛋白。它既参与炎症反应的调节，也受炎症信号的调节，与胰岛素抵抗、肥胖等有关。李知行[3]针刺胰岛素抵抗模型大鼠研究发现电针可以激活脂联素介导的信号通路，从而上调腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)蛋白表达，进而下调乙酰辅酶A羧化酶(acetyl coenzyme A carboxylase，ACC)蛋白表达，调节机体脂质代谢紊乱，从而改善胰岛素抵抗状态。
瘦素(Leptin)是由脂肪细胞分泌，肾上腺糖皮质激素和胰岛素促进Leptin的分泌，再进入到血中。它可以跨越血脑屏障，且具有中枢作用和周围作用。Leptin对脂肪分解及其抑制脂肪合成作用可产生胰岛素抵抗，并且还可抑制蛋白激酶激活和蛋白质合成、胰岛素的葡萄糖转运等效应，促发胰岛素抵抗。马建华等[4]针刺糖尿病肥胖大鼠发现针刺可显著降低肥胖大鼠的瘦素水平，升高脂联素水平，并改善总胆固醇(TC)、TG、胰岛素的指标。陈佳琳[5]也针刺肥胖大鼠发现电针可以降低血Leptin、FFA等物质水平，以此纠正胰岛素抵抗。马育轩等[6]通过针灸配合中药汤剂黄连温胆汤干预代谢综合征大鼠，研究发现通过调控JAK-STAT(Jauns激酶(jaunskinase，JAK)/信号转导子和转录活化子(signal transducer and activators of transcription，STAT)途径是研究多种细胞外信号能够导致特异性靶细胞上基因表达快速改变的经典途径)途径Leptin及其受体(Leptin-R)及神经肽Y(NPY)的表达改善脂类代谢的表达，有效抑制胰岛素抵抗。
2 针刺改善血管内皮功能障碍
血管内皮细胞具有保持血管张力、抑制血小板聚集、维持机体凝血纤溶系统平衡、降低内皮通透性、减少粘附分子的表达以及抑制血管平滑肌增殖等重要作用。当其受损时，血管内皮分泌的活性物质发生改变，导致血小板激活、平滑肌細胞增生、血管收缩痉挛和血管重塑，出现血管内皮功能紊乱。血管内皮是胰岛素的一道屏障，内皮功能障碍可导致高血压、血脂紊乱、糖尿病或糖耐量异常等代谢性疾病的发生。许娌綵[7]研究发现针刺结合饮食干预可显著改善胰岛素抵抗，降低大鼠血脂、血糖，并可修复受损的血管内皮功能，其机制即是降低大鼠升高的内皮素(ET)、及内皮功能变化的指标(TXB2)、升高一氧化氮(NO)、6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)。蓝丹纯[8]点针刺胰岛素抵抗大鼠研究发现电针可以増强胰岛素敏感性，通过上调血管内皮胰岛素受体底物蛋白1(TRS-1)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、苏氨酸蛋白激酶B(AKt2)、一氧化氮合酶(eNOS)信号通路，从而改善大鼠的内皮功能障碍及胰岛素抵抗状态。
3 针刺对下丘脑的调节作用
下丘脑是整个机体能量平衡的调节中心，在维持血糖平稳中发挥重要作用。陈丽[9]研究发现电针干预胰岛素抵抗模型大鼠可以降低外周血清超敏C反应蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，上调胰岛素抵抗大鼠下丘脑沉默信息调节因子1(SIRT1)表达，进而去乙酰化核因子-κB(NF-κB)，降低下游炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素-6(IL-6)表达水平，减轻中枢炎症，从而改善胰岛素抵抗。王静芝[2]研究发现电针治疗可以调节胰岛素抵抗模型大鼠下丘脑胰岛素受体底物2(IRS-2)的含量，提高磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号通路相关信号分子PI3Kp110、p-PI3Kp110的蛋白表达，从而缓解胰岛素抵抗。舒晴[10]研究表示电针能够上调胰岛素抵抗模型大鼠下丘脑弓状核SIRT1的蛋白表达水平，增加SIRT1的去乙酰化活性，降低叉头状转录因子1(FoxO1)的蛋白乙酰化水平，增加抑制食欲肽POMC的蛋白表达，降低促食欲肽NPY的基因和蛋白表达。有研究显示针刺高脂模型大鼠发现可升高下丘脑的胰岛素受体后IRS-1蛋白酪氨酸磷酸化水平，有效减轻高脂饮食诱导的肥胖，并改善胰岛素抵抗状态[11-13]。刘志诚等[14]研究发现针刺治疗具有降低肥胖机体外周瘦素和胰岛素的含量，升高中枢瘦素和胰岛素的含量，上调下丘脑瘦素受体(OB-R)基因表达的作用，从而纠正高瘦素血症和高胰岛素血症。周焕娇等[15]研究以下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)为切入点，发现电针联合热量控制可能通过调节胰岛素抵抗肥胖大鼠应激状态下糖皮质激素受体GR的活性，经过下丘脑GC-GR/CRH途径调节HPA轴负反馈功能，抑制HPA轴兴奋性，改善大鼠糖脂代谢紊乱状态和增强胰岛素敏感性。刘霞等[16]针刺肥胖大鼠发现电针可增加大鼠胰岛素的敏感性，通过与下丘脑弓状核上的促进食欲的刺鼠基因相关蛋白(AGRP)和神经肽Y(NPY)受体结合，抑制了AGRP和NPY神经元的表达，达到减肥目的;并且电针可通过降低下丘脑磷脂酰肌醇3激酶之亚基p85(phosphati-dylinositol-3kinase p85 subunit，PI3k-p85)蛋白的表达，而改善单纯性肥胖大鼠的胰岛素抵抗情况，抑制大鼠体重的增长[17]。, 百拇医药(姜全敏 段莹 刘会霞 刘丽莎 张璐 袁秀丽)
关键词：针刺;肥胖大鼠;胰岛素抵抗
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349(2018)08-0085-03
肥胖是身体组织中所含的脂肪超出了维持正常生理功能的比例，是常见的代谢症候群。有研究表明，高糖高脂饮食诱导的肥胖大鼠呈现胰岛素抵抗[1]。胰岛素抵抗是组织或机体的一种病理生理状态，指胰岛素对葡糖糖的摄取及利用率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素从而产生高胰岛素血症。随着经济发展、生活水平提高，胰岛素抵抗的肥胖患者数量不断提高，给人类带来的危害愈来愈大。目前胰岛素抵抗的发病机制仍不明确，现从血脂及瘦素的影响、血管内皮功能障碍、下丘脑的调节作用、线粒体的功能、TNF-α及血清C肽水平等方面进行阐述。
1 针刺对血脂及瘦素的影响
胰岛素可通过刺激脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性来降低血脂。脂质代谢紊乱可引起或加重胰岛素抵抗和影响胰岛β细胞功能，同时胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足又可进一步加重脂质代谢紊乱，二者相互影响。研究表明电针可以降低肥胖大鼠血浆甘油三酯(TG)及游离脂肪酸(FFA)水平，减轻脂肪堆积和脂代谢紊乱[2]。脂联素是脂肪细胞分泌的一种脂源性胶原样蛋白，也是特异性血浆激素类蛋白。它既参与炎症反应的调节，也受炎症信号的调节，与胰岛素抵抗、肥胖等有关。李知行[3]针刺胰岛素抵抗模型大鼠研究发现电针可以激活脂联素介导的信号通路，从而上调腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)蛋白表达，进而下调乙酰辅酶A羧化酶(acetyl coenzyme A carboxylase，ACC)蛋白表达，调节机体脂质代谢紊乱，从而改善胰岛素抵抗状态。
瘦素(Leptin)是由脂肪细胞分泌，肾上腺糖皮质激素和胰岛素促进Leptin的分泌，再进入到血中。它可以跨越血脑屏障，且具有中枢作用和周围作用。Leptin对脂肪分解及其抑制脂肪合成作用可产生胰岛素抵抗，并且还可抑制蛋白激酶激活和蛋白质合成、胰岛素的葡萄糖转运等效应，促发胰岛素抵抗。马建华等[4]针刺糖尿病肥胖大鼠发现针刺可显著降低肥胖大鼠的瘦素水平，升高脂联素水平，并改善总胆固醇(TC)、TG、胰岛素的指标。陈佳琳[5]也针刺肥胖大鼠发现电针可以降低血Leptin、FFA等物质水平，以此纠正胰岛素抵抗。马育轩等[6]通过针灸配合中药汤剂黄连温胆汤干预代谢综合征大鼠，研究发现通过调控JAK-STAT(Jauns激酶(jaunskinase，JAK)/信号转导子和转录活化子(signal transducer and activators of transcription，STAT)途径是研究多种细胞外信号能够导致特异性靶细胞上基因表达快速改变的经典途径)途径Leptin及其受体(Leptin-R)及神经肽Y(NPY)的表达改善脂类代谢的表达，有效抑制胰岛素抵抗。
2 针刺改善血管内皮功能障碍
血管内皮细胞具有保持血管张力、抑制血小板聚集、维持机体凝血纤溶系统平衡、降低内皮通透性、减少粘附分子的表达以及抑制血管平滑肌增殖等重要作用。当其受损时，血管内皮分泌的活性物质发生改变，导致血小板激活、平滑肌細胞增生、血管收缩痉挛和血管重塑，出现血管内皮功能紊乱。血管内皮是胰岛素的一道屏障，内皮功能障碍可导致高血压、血脂紊乱、糖尿病或糖耐量异常等代谢性疾病的发生。许娌綵[7]研究发现针刺结合饮食干预可显著改善胰岛素抵抗，降低大鼠血脂、血糖，并可修复受损的血管内皮功能，其机制即是降低大鼠升高的内皮素(ET)、及内皮功能变化的指标(TXB2)、升高一氧化氮(NO)、6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)。蓝丹纯[8]点针刺胰岛素抵抗大鼠研究发现电针可以増强胰岛素敏感性，通过上调血管内皮胰岛素受体底物蛋白1(TRS-1)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、苏氨酸蛋白激酶B(AKt2)、一氧化氮合酶(eNOS)信号通路，从而改善大鼠的内皮功能障碍及胰岛素抵抗状态。
3 针刺对下丘脑的调节作用
下丘脑是整个机体能量平衡的调节中心，在维持血糖平稳中发挥重要作用。陈丽[9]研究发现电针干预胰岛素抵抗模型大鼠可以降低外周血清超敏C反应蛋白(High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，上调胰岛素抵抗大鼠下丘脑沉默信息调节因子1(SIRT1)表达，进而去乙酰化核因子-κB(NF-κB)，降低下游炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素-6(IL-6)表达水平，减轻中枢炎症，从而改善胰岛素抵抗。王静芝[2]研究发现电针治疗可以调节胰岛素抵抗模型大鼠下丘脑胰岛素受体底物2(IRS-2)的含量，提高磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号通路相关信号分子PI3Kp110、p-PI3Kp110的蛋白表达，从而缓解胰岛素抵抗。舒晴[10]研究表示电针能够上调胰岛素抵抗模型大鼠下丘脑弓状核SIRT1的蛋白表达水平，增加SIRT1的去乙酰化活性，降低叉头状转录因子1(FoxO1)的蛋白乙酰化水平，增加抑制食欲肽POMC的蛋白表达，降低促食欲肽NPY的基因和蛋白表达。有研究显示针刺高脂模型大鼠发现可升高下丘脑的胰岛素受体后IRS-1蛋白酪氨酸磷酸化水平，有效减轻高脂饮食诱导的肥胖，并改善胰岛素抵抗状态[11-13]。刘志诚等[14]研究发现针刺治疗具有降低肥胖机体外周瘦素和胰岛素的含量，升高中枢瘦素和胰岛素的含量，上调下丘脑瘦素受体(OB-R)基因表达的作用，从而纠正高瘦素血症和高胰岛素血症。周焕娇等[15]研究以下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)为切入点，发现电针联合热量控制可能通过调节胰岛素抵抗肥胖大鼠应激状态下糖皮质激素受体GR的活性，经过下丘脑GC-GR/CRH途径调节HPA轴负反馈功能，抑制HPA轴兴奋性，改善大鼠糖脂代谢紊乱状态和增强胰岛素敏感性。刘霞等[16]针刺肥胖大鼠发现电针可增加大鼠胰岛素的敏感性，通过与下丘脑弓状核上的促进食欲的刺鼠基因相关蛋白(AGRP)和神经肽Y(NPY)受体结合，抑制了AGRP和NPY神经元的表达，达到减肥目的;并且电针可通过降低下丘脑磷脂酰肌醇3激酶之亚基p85(phosphati-dylinositol-3kinase p85 subunit，PI3k-p85)蛋白的表达，而改善单纯性肥胖大鼠的胰岛素抵抗情况，抑制大鼠体重的增长[17]。, 百拇医药(姜全敏 段莹 刘会霞 刘丽莎 张璐 袁秀丽)