低分子肝素在急性冠状动脉综合征中的合理应用
关键词 低分子肝素 急性冠状动脉 综合征
急性冠状动脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。根据心电图表现分为非ST段抬高型ACS(包括不稳定心绞痛和非ST段抬高心梗)和ST段抬高型ACS(指ST段抬高心梗)。针对ACS有药物和非药物等多种治疗措施，其中，应用低分子肝素(LMWH)抑制凝血酶，预防血栓形成是积极有效的措施之一。
LWMH的作用机理
LMWH是普通肝素酶解或化学降解的产物，分子量小(平均分子量4500道尔顿)，分子链长度小于18糖，但保持了关键的5糖序列，保证了因子xa-ATIII-肝素复合物的形成。LMWH对因子x a的抑制作用明显大于对IIa的抑制作用。普通肝素的抗xa/IIa比值为1:1，而LMWH为4.1:1到2.1：1。因子xa是影响凝血酶生成的重要酶促反应步骤，抑制少量的因子xa可以抑制大量的Ⅱa生成，对于和血小板结合了的因子xa亦有抑制作用，因而抗血栓形成作用更加明显。不同LMWH治疗转归的差异可能与其抗xa/IIa比值不同有关。
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常用LMWH的种类及优点
临床常用并且已经在ACS的治疗中得到了评估的3种LMWH是达肝素(商品名法安明)、那屈肝素(商品名速避凝)和依诺肝素(商品名克赛)。
LMWH与血浆蛋白非特异性结合力较低，所以生物利用度较高，半衰期较长，大部分LMWH可每12小时1次给药，抗凝效果呈明显的剂效关系，皮下注射吸良好，几乎为100%。LMWl-由肾脏清除，清除率不依赖所给剂量。LMWH产生的抗凝作用预测性好，因此不需要严密监测APTT和反复剂量调整，与普通肝素相比，较少引起肝素诱导的血小板减少症，出血的风险并不增加，临床应用方便安全。
ACS中应用LMWH抗凝的治疗基础
ACS发生时，粥样硬化斑块破裂使其内容物暴露于血流，随之血小板发生粘附、聚集、，释放，同时激活内源性凝血级联反应，引起纤维蛋白沉积，最终导致血栓形成。其中，一些凝血酶有广泛的促凝血和促血栓作用，它还是激活血小板的最强力刺激因子之一；在病变血管内膜表面，凝血酶促进内皮素I的释放：凝血酶还可加强多种促增殖因子的作用，是血管损伤后平滑肌细胞增殖的关键中介因子。
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LMWH在非ST段抬高型ACS治疗中的合理应用
在非ST段抬高型ACS的急性期，目前临床上普遍采用LMWH抗凝治疗2～8天，但对低分子肝素延长期抗凝治疗是有争议的。
多项临床研究荟萃分析显示：对于非ST段抬高的ACS患者，LMWH抗凝疗效优于或至少等同于普通肝素，而出血的风险两者相当。RRISC研究证明，法安明可使不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死的6天死亡和再梗 死风险减少63%；ESSENCE研究显示，与静脉持续使用普通肝素比较，接受lmg/kg依诺肝素每12小时皮下注射，治疗持续48小时～8天不等，在14天时，依诺肝素组患者发生死亡、心梗和心绞痛复发联合终点的风险均明显小于普通肝素组(16.6%vsl9.8%，p=0.019)；在30天时，这一优势仍然保持(19.8%vs23.3%，P=O.016)。30天时需要进行血运重建的患者依诺肝素组也优于普通肝素组(27.0%vs32.2%，p=0.001)。30天两组严重出血率相似(6.5%vs7.0%，P=0.57)。
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评价延长低分子肝素抗凝治疗的TIMI-llB和FRAX.I.S研究结果是阴性，且发现有引起主要出血增加的现象。而RRISC和FRISC II研究提示法安明延长治疗达45天，可使非吸烟和高危人群的获益持续存在，显著降低非介入病人死亡和心梗的发生，对于肌钙蛋白T水平>0.1 mg/L者获益更大，且耐受良好，并未发现主要出血增加的现象。从理论上讲，在1次冠状动脉事件发生后，部分患者升高的凝血活性会持续存在3～6个月；其次，急性期强化抗凝治疗停止后，患者自身的凝血活性的反应性升高。鉴于ACS后凝血活动增强可能增加冠脉事件，有必要延长抗凝治疗的时间，但需要进一步评价LMWH的剂量、疗程以及与其他药物的联合。
LMWH洲在sT段抬高型ACS治疗中的合理应用
未溶栓和未行再灌注治疗患者的辅助抗凝TETAMI研究探讨了依诺肝素和普通肝素对未溶栓和未行再灌注治疗的ST段抬高的急性心梗患者中的作用，结果显示，应用疗效的联合一级终点，包括各种原因所致的死亡率、再梗死或再发性心绞痛等的发生率进行评价，LMWH组与普通肝素组比较并无显著差异(15.7vsl7.3%)。
, 百拇医药
溶栓患者的辅助抗凝治疗许多临床试验评价了LMWH作为普通肝素的替代物用于溶栓辅助抗凝治疗的效果，如ASSENT PLUS、ASSENT-3、ENTIRE-TI-MI 23和HARTII研究证实，用rt-PATNK-tPA或链激酶进行溶栓治疗，LMWH(依诺肝素钠和法安明)抗凝血酶效果至少等同或优于普通肝素，并且可减少溶栓后住院期间梗死相关血管的再闭塞率。出血的风险与普通肝素相当，是溶栓治疗时的标准辅助治疗之一。
2006年ACC年会上公布的EXTRACTTIMl25最新研究结果显示，在sT段抬高型急性心梗病人中，依诺肝素组与普通肝素组相比30天死亡/非致命性心梗的相对危险性降低了17%。依诺肝素的治疗益处在治疗后第48小时就己达到统计学显著性(P<0.001)。在预先定义的各个亚组中，依诺肝素显示出一致的疗效。接受经皮冠状动脉介入治疗的4676例患者的临床结果与普通肝素相比，依诺肝素降低30天死亡/非致命性心梗的风险达23%，同时不增加严重出血的风险。其中，依诺肝素需根据患者年龄和肾功能调整剂量。年龄低于75岁的患者，静脉注射依诺肝素30mg，15分钟后皮下注射lmg/kg，以后每12小时注射1次，直至出院或最多8天。对于年龄超过75岁或肾功能不全的患者，不再静脉注射药物，每12小时皮下注射的剂量也降低至0.75 mg/kg。除抗凝治疗外，所有受试者均接受了链激酶、替奈普酶、阿特普酶或瑞替普酶溶栓药物治疗。EXTRACT TIMl25研究为LMWH与多种溶栓药物的联合应用提供了证据。, 百拇医药(孙卫东)
急性冠状动脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。根据心电图表现分为非ST段抬高型ACS(包括不稳定心绞痛和非ST段抬高心梗)和ST段抬高型ACS(指ST段抬高心梗)。针对ACS有药物和非药物等多种治疗措施，其中，应用低分子肝素(LMWH)抑制凝血酶，预防血栓形成是积极有效的措施之一。
LWMH的作用机理
LMWH是普通肝素酶解或化学降解的产物，分子量小(平均分子量4500道尔顿)，分子链长度小于18糖，但保持了关键的5糖序列，保证了因子xa-ATIII-肝素复合物的形成。LMWH对因子x a的抑制作用明显大于对IIa的抑制作用。普通肝素的抗xa/IIa比值为1:1，而LMWH为4.1:1到2.1：1。因子xa是影响凝血酶生成的重要酶促反应步骤，抑制少量的因子xa可以抑制大量的Ⅱa生成，对于和血小板结合了的因子xa亦有抑制作用，因而抗血栓形成作用更加明显。不同LMWH治疗转归的差异可能与其抗xa/IIa比值不同有关。
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常用LMWH的种类及优点
临床常用并且已经在ACS的治疗中得到了评估的3种LMWH是达肝素(商品名法安明)、那屈肝素(商品名速避凝)和依诺肝素(商品名克赛)。
LMWH与血浆蛋白非特异性结合力较低，所以生物利用度较高，半衰期较长，大部分LMWH可每12小时1次给药，抗凝效果呈明显的剂效关系，皮下注射吸良好，几乎为100%。LMWl-由肾脏清除，清除率不依赖所给剂量。LMWH产生的抗凝作用预测性好，因此不需要严密监测APTT和反复剂量调整，与普通肝素相比，较少引起肝素诱导的血小板减少症，出血的风险并不增加，临床应用方便安全。
ACS中应用LMWH抗凝的治疗基础
ACS发生时，粥样硬化斑块破裂使其内容物暴露于血流，随之血小板发生粘附、聚集、，释放，同时激活内源性凝血级联反应，引起纤维蛋白沉积，最终导致血栓形成。其中，一些凝血酶有广泛的促凝血和促血栓作用，它还是激活血小板的最强力刺激因子之一；在病变血管内膜表面，凝血酶促进内皮素I的释放：凝血酶还可加强多种促增殖因子的作用，是血管损伤后平滑肌细胞增殖的关键中介因子。
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LMWH在非ST段抬高型ACS治疗中的合理应用
在非ST段抬高型ACS的急性期，目前临床上普遍采用LMWH抗凝治疗2～8天，但对低分子肝素延长期抗凝治疗是有争议的。
多项临床研究荟萃分析显示：对于非ST段抬高的ACS患者，LMWH抗凝疗效优于或至少等同于普通肝素，而出血的风险两者相当。RRISC研究证明，法安明可使不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死的6天死亡和再梗 死风险减少63%；ESSENCE研究显示，与静脉持续使用普通肝素比较，接受lmg/kg依诺肝素每12小时皮下注射，治疗持续48小时～8天不等，在14天时，依诺肝素组患者发生死亡、心梗和心绞痛复发联合终点的风险均明显小于普通肝素组(16.6%vsl9.8%，p=0.019)；在30天时，这一优势仍然保持(19.8%vs23.3%，P=O.016)。30天时需要进行血运重建的患者依诺肝素组也优于普通肝素组(27.0%vs32.2%，p=0.001)。30天两组严重出血率相似(6.5%vs7.0%，P=0.57)。
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评价延长低分子肝素抗凝治疗的TIMI-llB和FRAX.I.S研究结果是阴性，且发现有引起主要出血增加的现象。而RRISC和FRISC II研究提示法安明延长治疗达45天，可使非吸烟和高危人群的获益持续存在，显著降低非介入病人死亡和心梗的发生，对于肌钙蛋白T水平>0.1 mg/L者获益更大，且耐受良好，并未发现主要出血增加的现象。从理论上讲，在1次冠状动脉事件发生后，部分患者升高的凝血活性会持续存在3～6个月；其次，急性期强化抗凝治疗停止后，患者自身的凝血活性的反应性升高。鉴于ACS后凝血活动增强可能增加冠脉事件，有必要延长抗凝治疗的时间，但需要进一步评价LMWH的剂量、疗程以及与其他药物的联合。
LMWH洲在sT段抬高型ACS治疗中的合理应用
未溶栓和未行再灌注治疗患者的辅助抗凝TETAMI研究探讨了依诺肝素和普通肝素对未溶栓和未行再灌注治疗的ST段抬高的急性心梗患者中的作用，结果显示，应用疗效的联合一级终点，包括各种原因所致的死亡率、再梗死或再发性心绞痛等的发生率进行评价，LMWH组与普通肝素组比较并无显著差异(15.7vsl7.3%)。
, 百拇医药
溶栓患者的辅助抗凝治疗许多临床试验评价了LMWH作为普通肝素的替代物用于溶栓辅助抗凝治疗的效果，如ASSENT PLUS、ASSENT-3、ENTIRE-TI-MI 23和HARTII研究证实，用rt-PATNK-tPA或链激酶进行溶栓治疗，LMWH(依诺肝素钠和法安明)抗凝血酶效果至少等同或优于普通肝素，并且可减少溶栓后住院期间梗死相关血管的再闭塞率。出血的风险与普通肝素相当，是溶栓治疗时的标准辅助治疗之一。
2006年ACC年会上公布的EXTRACTTIMl25最新研究结果显示，在sT段抬高型急性心梗病人中，依诺肝素组与普通肝素组相比30天死亡/非致命性心梗的相对危险性降低了17%。依诺肝素的治疗益处在治疗后第48小时就己达到统计学显著性(P<0.001)。在预先定义的各个亚组中，依诺肝素显示出一致的疗效。接受经皮冠状动脉介入治疗的4676例患者的临床结果与普通肝素相比，依诺肝素降低30天死亡/非致命性心梗的风险达23%，同时不增加严重出血的风险。其中，依诺肝素需根据患者年龄和肾功能调整剂量。年龄低于75岁的患者，静脉注射依诺肝素30mg，15分钟后皮下注射lmg/kg，以后每12小时注射1次，直至出院或最多8天。对于年龄超过75岁或肾功能不全的患者，不再静脉注射药物，每12小时皮下注射的剂量也降低至0.75 mg/kg。除抗凝治疗外，所有受试者均接受了链激酶、替奈普酶、阿特普酶或瑞替普酶溶栓药物治疗。EXTRACT TIMl25研究为LMWH与多种溶栓药物的联合应用提供了证据。, 百拇医药(孙卫东)