预防性四联HPV疫苗应用进展
宫颈癌是最常见的妇科肿瘤之一。据WHO报道。2000年宫颈癌所致的生命损失年达270万年，2005年全球约有26万妇女死于寓颈癌，其中80%的病例来自发展中国家。流行病学研究己证实，生殖道人乳头瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌发生的必要因素。因此，预防性四联HPV疫苗的出现，不仅为控制人类HPV感染提供了巨大的前景，更是实现了疫苗预防癌症的突破。
HPV亚型及相关疾病
HPV是感染皮肤或黏膜细胞的DNA病毒。生殖道HPV根据其与宫颈癌的关联程度分为低危型和高危型HPV。高危型HPV在宫颈癌和其他肛门生殖器癌的发展中充当致癌物的角色。在99%的宫颈癌中都可检测到高危型HPV，而全世界近70%的宫颈癌是由HPV16和18亚型导致的。Parkin DM等人的研究显示，HPV可导致100%的宫颈癌，90%的肛门癌，40%的外生殖器癌症，至少12%的咽部癌症，以及至少3%的口腔癌症。
预防性四联HPV疫苗
成分和用法
四联HPV疫苗(GAR-DASIL)为灭菌悬液注射剂，其抗原是HPV主要衣壳蛋白的L1片段。通过重组DNA技术，L1蛋白在酵母中表达，并自我组装到构象完整且无感染性的病毒样颗粒(vLPs)中。每剂0.5ml包含20μgHPV 6 L1蛋白，40μg HPV11 L1蛋白,40μg HPV 16 Ll蛋白和20μg HPV18 L1蛋白。每剂0.5ml还包含225μg无定形硫酸羟基磷酸铝。其他成分还有氯化钠、L-组氨酸、聚山梨醇酯80、硼酸钠和注射用水，未加入抗生素。四联HPV疫苗要求在2～8℃条件下保存，禁止冷冻。应用时分3针肌肉注射，每针0.5ml。第2针应在首次接种后的第2个月进行，第3针接种的时间为首次接种后第6个月。
功效
有4项随机、双盲、安慰剂对照实验研究评估了四联HPV疫苗对16～26岁女性的功效，包括1项评估单价HPV16疫苗功效的临床研究和3项针对四联HPV疫苗的研究。研究结果表明，当研究对象全程接种3针疫苗后，四联HPV疫苗对于预防HPV6、11、16和18相关的持续性感染、CIN、CIN 2/3和外生殖器病变(生殖器疣、VIN和VaIN)具有很高的功效；可显著降低年轻女性中HPV6、11、16和18相关的宫颈癌和外部生殖器疾病的发病率；在注射疫苗前感染过1种或多种疫苗中HPV亚型的研究对象可以避免患上其他疫苗中的HPV亚型所致疾病。其中1项III期临床实验还指出，四联疫苗在预防HPV16和18相关的高度宫颈病变方面是非常有效的，少女广泛接种该疫苗可以真正地减少HPV16和18相关疾病，包括宫颈癌。
存在的争议
1、是否接种：加拿大的一项研究就指出，根据目前加拿大的HPV感染或相关疾病的流行情况，推行广泛的免疫接种计划是不成熟的，甚至会对个人和社会带来负面影响。四联HPV疫苗的高成本，也使许多经济状况相对落后的国家望尘莫及。有学者担心，接种HPV疫苗后，一方面会导致接种人群的不安全性行为。另一方面也会影响宫颈癌筛查项目。2、是否强制接种：作为一种针对传染性病毒的癌症疫苗，是否要求强制免疫接种不仅属于公共卫生问题，还涉及到社会、经济和政治等多个方面。虽然多项研究已证实HPV疫苗具有良好的成本效益，但反对强制接种的人则指出，超过300美元的价格将会给家庭和政府带来沉重负担。3、是否接种男性：由于HPV感染主要危害女性的健康，因此四联HPV疫苗的接种对象还未涉及到男性。如果HPV疫苗己纳入国家规划之中，从社会公平性角度来讲，男性应当具有相同的权利。有研究指出，男性在面临HPV感染所致的口腔和咽喉部癌症时与女性存在同样的风险。但目前关于四联HPV疫苗对男性安全性和有效性方面的研究还在进行中，因此反对者指出，男性接种仍然缺乏循证依据。
今后的研究方向
四联HPV疫苗的出现为预防HPV相关疾病，尤其是宫颈癌，提供了前所未有的机遇，但在应用过程中也逐渐暴露出一些问题，将需要开展以F方面的研究：1、监测HPV相关结局；2、四联HPV疫苗的保护持续时间；3、接种HPV疫苗的安全性；4、HPV疫苗对男性的功效；5、个人与社会对疫苗的可接受性；6、疫苗免疫接种体系；7、同时接种其他疫苗的问题；8、对宫颈癌筛查的影响。, 百拇医药(刘晓曦 许 侠)
HPV亚型及相关疾病
HPV是感染皮肤或黏膜细胞的DNA病毒。生殖道HPV根据其与宫颈癌的关联程度分为低危型和高危型HPV。高危型HPV在宫颈癌和其他肛门生殖器癌的发展中充当致癌物的角色。在99%的宫颈癌中都可检测到高危型HPV，而全世界近70%的宫颈癌是由HPV16和18亚型导致的。Parkin DM等人的研究显示，HPV可导致100%的宫颈癌，90%的肛门癌，40%的外生殖器癌症，至少12%的咽部癌症，以及至少3%的口腔癌症。
预防性四联HPV疫苗
成分和用法
四联HPV疫苗(GAR-DASIL)为灭菌悬液注射剂，其抗原是HPV主要衣壳蛋白的L1片段。通过重组DNA技术，L1蛋白在酵母中表达，并自我组装到构象完整且无感染性的病毒样颗粒(vLPs)中。每剂0.5ml包含20μgHPV 6 L1蛋白，40μg HPV11 L1蛋白,40μg HPV 16 Ll蛋白和20μg HPV18 L1蛋白。每剂0.5ml还包含225μg无定形硫酸羟基磷酸铝。其他成分还有氯化钠、L-组氨酸、聚山梨醇酯80、硼酸钠和注射用水，未加入抗生素。四联HPV疫苗要求在2～8℃条件下保存，禁止冷冻。应用时分3针肌肉注射，每针0.5ml。第2针应在首次接种后的第2个月进行，第3针接种的时间为首次接种后第6个月。
功效
有4项随机、双盲、安慰剂对照实验研究评估了四联HPV疫苗对16～26岁女性的功效，包括1项评估单价HPV16疫苗功效的临床研究和3项针对四联HPV疫苗的研究。研究结果表明，当研究对象全程接种3针疫苗后，四联HPV疫苗对于预防HPV6、11、16和18相关的持续性感染、CIN、CIN 2/3和外生殖器病变(生殖器疣、VIN和VaIN)具有很高的功效；可显著降低年轻女性中HPV6、11、16和18相关的宫颈癌和外部生殖器疾病的发病率；在注射疫苗前感染过1种或多种疫苗中HPV亚型的研究对象可以避免患上其他疫苗中的HPV亚型所致疾病。其中1项III期临床实验还指出，四联疫苗在预防HPV16和18相关的高度宫颈病变方面是非常有效的，少女广泛接种该疫苗可以真正地减少HPV16和18相关疾病，包括宫颈癌。
存在的争议
1、是否接种：加拿大的一项研究就指出，根据目前加拿大的HPV感染或相关疾病的流行情况，推行广泛的免疫接种计划是不成熟的，甚至会对个人和社会带来负面影响。四联HPV疫苗的高成本，也使许多经济状况相对落后的国家望尘莫及。有学者担心，接种HPV疫苗后，一方面会导致接种人群的不安全性行为。另一方面也会影响宫颈癌筛查项目。2、是否强制接种：作为一种针对传染性病毒的癌症疫苗，是否要求强制免疫接种不仅属于公共卫生问题，还涉及到社会、经济和政治等多个方面。虽然多项研究已证实HPV疫苗具有良好的成本效益，但反对强制接种的人则指出，超过300美元的价格将会给家庭和政府带来沉重负担。3、是否接种男性：由于HPV感染主要危害女性的健康，因此四联HPV疫苗的接种对象还未涉及到男性。如果HPV疫苗己纳入国家规划之中，从社会公平性角度来讲，男性应当具有相同的权利。有研究指出，男性在面临HPV感染所致的口腔和咽喉部癌症时与女性存在同样的风险。但目前关于四联HPV疫苗对男性安全性和有效性方面的研究还在进行中，因此反对者指出，男性接种仍然缺乏循证依据。
今后的研究方向
四联HPV疫苗的出现为预防HPV相关疾病，尤其是宫颈癌，提供了前所未有的机遇，但在应用过程中也逐渐暴露出一些问题，将需要开展以F方面的研究：1、监测HPV相关结局；2、四联HPV疫苗的保护持续时间；3、接种HPV疫苗的安全性；4、HPV疫苗对男性的功效；5、个人与社会对疫苗的可接受性；6、疫苗免疫接种体系；7、同时接种其他疫苗的问题；8、对宫颈癌筛查的影响。, 百拇医药(刘晓曦 许 侠)