2009年欧美慢性乙型肝炎临床指南的新观点
2009年,欧洲肝脏病学学会(EASL)和美国肝脏病学会(AASLD)先后对慢性乙型肝炎临床指南进行了更新。本次更新是遵循循证医学原则,对国际肝脏病学界近5年来基础和临床研究成果的总结。本文拟简要介绍与慢性乙型肝炎临床治疗密切相关的新观点。
治疗人群
对于HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎患者,新指南提及的治疗指征是一致的。治疗与否主要基于以下3个条件:血清HBV-DNA的水平、血清转氨酶的水平、组织学的分级与分期。当患者的血清HBV-DNA水平>2 000 IU/ml(1 IU≈5.26 copies/ml)和(或)血清ALT水平超过正常上限(ULN),以及肝脏活组织检查显示中、重度炎症坏死活动和(或)肝纤维化时,应考虑抗病毒治疗。治疗适应证还应考虑患者的年龄、健康状况以及所在国家抗病毒药物的供应情况。
对以下人群,需特别关注。
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免疫耐受期 患者年龄多<30岁,持续正常的ALT水平和高HBV-DNA水平(通常>107 IU/ml),没有任何肝病症状、体征。如这类患者没有明确的肝癌或肝硬化家族史,则无需立即进行抗病毒治疗,只需定期随访。
轻度慢性乙型肝炎 患者ALT轻度升高(<2ULN)并且肝脏组织学检查提示轻度肝损害(METAVIR评分2 000 IU/ml。
失代偿期肝硬化 此类患者需要立即进行抗病毒治疗,并且应使用快速、强效且耐药变异发生率低的核苷类似物。抑制病毒复制可以获得显著的临床改善,但极晚期患者并不能从中获益而应考虑肝移植。
治疗药物
目前已有7种药物可以用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,包括普通干扰素α、Peg-干扰素α和核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物可分为3类:L-核苷类(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨)、脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)以及无环核苷磷酸盐化合物(阿德福韦和替诺福韦)。
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在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中,1年的HBV-DNA阴转率在Peg-干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为25%、 36%～39%、21%、67%、60%和74%。HBe血清转换率(HBeAg消失且HBeAb出现)在普通干扰素α和Peg-干扰素α治疗大约是30%,而核苷(酸)类似物治疗者大约为20%,HBe血清转换率随核苷(酸)类似物治疗的延长而提高,但会受到耐药发生的影响。治疗1年时HBsAg阴转率在Peg-干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为3%～4%、1%、0%、2%、0%、3%。
在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者中,1年的HBV DNA阴转率在Peg-干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为67%、72%、 51%、90%、88%和91%。治疗1年时HBsAg阴转率在Peg-干扰素α为3%,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。
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干扰素α的优势是没有耐药,而且具有免疫介导的抗HBV作用,有终止治疗后获得持续病毒学应答甚至HBsAg阴转的可能。因此,AASLD指南推荐Peg-干扰素α作为优先选择的药物之一。不良反应较多和需要注射给药是干扰素α的主要缺点。其禁忌证主要包括失代偿期肝硬化、自身免疫性疾病以及严重的抑郁或精神异常。
恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂,并具有较高的耐药基因屏障,因此可作为核苷(酸)类似物单药治疗的一线用药。阿德福韦酯疗效较差,且耐药率较高;替比夫定是较强的HBV抑制剂,但其耐药基因屏障低,在基线高水平病毒复制的患者及治疗24周HBV-DNA未转阴的患者中具有高的耐药发生率;拉米夫定单药治疗时的耐药变异率很高;故而这3种药物在欧美治疗指南中不作为一线用药推荐。
治疗终点
慢性乙型肝炎的总体治疗目标依然关注改善远期生活质量和延长生存时间,强调持续抑制HBV复制,从而延缓甚至阻止肝硬化、终末期肝病、原发性肝癌的发生。
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对于治疗终点的表述,以EASL指南的提法最具层次性和可操作性,目前为国内外学者普遍接受。
理想的治疗终点 无论HBeAg阳性或HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者,理想的治疗终点是持续的HBsAg阴转或HBs血清学转化(HBsAg消失且抗HBs出现),提示肝炎彻底缓解和远期预后良好。
满意的治疗终点 对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,持续的HBe血清学转换(HBeAg消失且抗HBe出现)是满意的治疗终点,因为这种转化预示着远期预后的改善。
基本的治疗终点 对于不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者而言,在核苷(酸)类似物持续治疗期间或在干扰素治疗后,保持持续的HBV-DNA测不到是最基本的治疗终点。此时,肝病进展得以延缓,患者仍可获益。
治疗策略
, 百拇医药
根据治疗药物和疗程的不同,可将目前治疗策略分为3种:使用Peg-干扰素α的有限疗程治疗、使用核苷(酸)类似物的有限疗程治疗和使用核苷(酸)类似物的长疗程治疗。
使用Peg-干扰素α的有限疗程治疗 对HBeAg阳性的患者主要推荐使用Peg-干扰素α 48周治疗,以期取得持久的HBe血清学转换。这种方案也可应用于HBeAg阴性的CHB患者,以期获得持久的病毒学应答。可用于疗效预测的因素包括:治疗前的低病毒载量(HBV-DNA<107 IU/ml)、高ALT水平(>3 ULN),以及治疗12周时的病毒学应答情况(若治疗12周时HBV-DNA降至<20 000 IU/ml,HBeAg阳性患者的HBe血清学转换率和HBeAg阴性患者的持续病毒学应答率均可提高至50%)。
使用核苷(酸)类似物的有限疗程治疗 HBeAg阳性患者使用核苷(酸)类似物治疗时,如能取得HBe血清学转换,则可终止治疗(一般主张取得HBe血清转换后6～12个月后停药),但治疗之前对于具体疗程无法预测。治疗前的低病毒载量(HBV-DNA <107 IU/ml)、高ALT水平(>3ULN)可预测HBe血清学转换的发生。尝试有限疗程治疗时,应该选用强效、高耐药基因屏障制剂,如恩替卡韦、替诺福韦。
, 百拇医药
使用核苷(酸)类似物的长疗程治疗 应用核苷(酸)类似物治疗未能获得持久病毒学应答的慢性乙型肝炎患者需长期服药,其中包括未能实现HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和治疗前HBeAg阴性患者。这种策略也被推荐于已进展为肝硬化的慢乙肝患者。不论其治疗前的HBeAg状态如何,也不论治疗过程中是否出现HBe血清学转换,乙肝肝硬化患者均需要长期服用核苷(酸)类似物。这对于延缓肝硬化的进展和防止肝细胞癌的发生具有举足轻重的作用。
耐药管理
大多数接受核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者难以通过短期治疗实现持久应答,而需要接受长期治疗,这必将增加病毒耐药的风险,随着核苷(酸)类似物种类的增加,HBV耐药变异的复杂性也大大增加。目前耐药管理的概念包括3方面内容,即耐药预防、耐药预测、挽救治疗。
耐药预防 选择强效、低耐药的药物,即所谓高耐药基因屏障和(或)低耐药发生率药物(如恩替卡韦或替诺福韦酯)单药治疗是已得到公认的耐药预防方案。另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗策略,抗病毒治疗起始即联合>2种药物同时使用;该方案尚无符合循证医学原则的临床数据支持,并且何种药物联用方能实现最优效价比尚待进一步明确。
, 百拇医药
耐药预测 多种因素可能与HBV对核苷(酸)类似物耐药发生率相关,包括应用核苷(酸)类似物种类、初始治疗时HBV-DNA载量及ALT水平、有肝纤维化/肝硬化基础、曾接受过核苷(酸)类似物抗病毒治疗等。此外,越来越多的研究提示早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标,从而提出治疗路线图的概念。
挽救治疗 对绝大多数核苷(酸)类似物耐药者,尤其是失代偿期肝硬化患者,需及早进行挽救治疗。通常病毒学突破先于生物化学突破,在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、肝病恶化。为了降低多重耐药变异株产生的风险,加用无交叉耐药的第2种药物是惟一的有效策略。欧美指南推荐的具体挽救治疗方案如下。
拉米夫定耐药 加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。
阿德福韦耐药 换用替诺福韦,或加用没有交叉耐药的第2种药物。如果存在rtN236T变异,加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定,或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在rtA181T/V变异,加恩替卡韦(替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚)或改用替诺福韦加恩曲他滨。
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替比夫定耐药 加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。
恩替卡韦耐药 加替诺福韦(这种联合治疗的安全性尚不清楚)。
替诺福韦耐药 目前尚没有替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室进行基因型和表型耐药变异研究以确定其交叉耐药特征。理论上,可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨(这种联合治疗的安全性尚不清楚)。
康芝药业有奖知识问答上期答案
1.正确答案:A,B,C,D
2.正确答案:B
3.正确答案:B
4.正确答案:A,B,C,D, 百拇医药(闫 杰)
治疗人群
对于HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎患者,新指南提及的治疗指征是一致的。治疗与否主要基于以下3个条件:血清HBV-DNA的水平、血清转氨酶的水平、组织学的分级与分期。当患者的血清HBV-DNA水平>2 000 IU/ml(1 IU≈5.26 copies/ml)和(或)血清ALT水平超过正常上限(ULN),以及肝脏活组织检查显示中、重度炎症坏死活动和(或)肝纤维化时,应考虑抗病毒治疗。治疗适应证还应考虑患者的年龄、健康状况以及所在国家抗病毒药物的供应情况。
对以下人群,需特别关注。
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免疫耐受期 患者年龄多<30岁,持续正常的ALT水平和高HBV-DNA水平(通常>107 IU/ml),没有任何肝病症状、体征。如这类患者没有明确的肝癌或肝硬化家族史,则无需立即进行抗病毒治疗,只需定期随访。
轻度慢性乙型肝炎 患者ALT轻度升高(<2ULN)并且肝脏组织学检查提示轻度肝损害(METAVIR评分2 000 IU/ml。
失代偿期肝硬化 此类患者需要立即进行抗病毒治疗,并且应使用快速、强效且耐药变异发生率低的核苷类似物。抑制病毒复制可以获得显著的临床改善,但极晚期患者并不能从中获益而应考虑肝移植。
治疗药物
目前已有7种药物可以用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,包括普通干扰素α、Peg-干扰素α和核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物可分为3类:L-核苷类(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨)、脱氧鸟苷类似物(恩替卡韦)以及无环核苷磷酸盐化合物(阿德福韦和替诺福韦)。
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在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中,1年的HBV-DNA阴转率在Peg-干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为25%、 36%～39%、21%、67%、60%和74%。HBe血清转换率(HBeAg消失且HBeAb出现)在普通干扰素α和Peg-干扰素α治疗大约是30%,而核苷(酸)类似物治疗者大约为20%,HBe血清转换率随核苷(酸)类似物治疗的延长而提高,但会受到耐药发生的影响。治疗1年时HBsAg阴转率在Peg-干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为3%～4%、1%、0%、2%、0%、3%。
在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者中,1年的HBV DNA阴转率在Peg-干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为67%、72%、 51%、90%、88%和91%。治疗1年时HBsAg阴转率在Peg-干扰素α为3%,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。
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干扰素α的优势是没有耐药,而且具有免疫介导的抗HBV作用,有终止治疗后获得持续病毒学应答甚至HBsAg阴转的可能。因此,AASLD指南推荐Peg-干扰素α作为优先选择的药物之一。不良反应较多和需要注射给药是干扰素α的主要缺点。其禁忌证主要包括失代偿期肝硬化、自身免疫性疾病以及严重的抑郁或精神异常。
恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂,并具有较高的耐药基因屏障,因此可作为核苷(酸)类似物单药治疗的一线用药。阿德福韦酯疗效较差,且耐药率较高;替比夫定是较强的HBV抑制剂,但其耐药基因屏障低,在基线高水平病毒复制的患者及治疗24周HBV-DNA未转阴的患者中具有高的耐药发生率;拉米夫定单药治疗时的耐药变异率很高;故而这3种药物在欧美治疗指南中不作为一线用药推荐。
治疗终点
慢性乙型肝炎的总体治疗目标依然关注改善远期生活质量和延长生存时间,强调持续抑制HBV复制,从而延缓甚至阻止肝硬化、终末期肝病、原发性肝癌的发生。
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对于治疗终点的表述,以EASL指南的提法最具层次性和可操作性,目前为国内外学者普遍接受。
理想的治疗终点 无论HBeAg阳性或HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者,理想的治疗终点是持续的HBsAg阴转或HBs血清学转化(HBsAg消失且抗HBs出现),提示肝炎彻底缓解和远期预后良好。
满意的治疗终点 对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,持续的HBe血清学转换(HBeAg消失且抗HBe出现)是满意的治疗终点,因为这种转化预示着远期预后的改善。
基本的治疗终点 对于不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者而言,在核苷(酸)类似物持续治疗期间或在干扰素治疗后,保持持续的HBV-DNA测不到是最基本的治疗终点。此时,肝病进展得以延缓,患者仍可获益。
治疗策略
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根据治疗药物和疗程的不同,可将目前治疗策略分为3种:使用Peg-干扰素α的有限疗程治疗、使用核苷(酸)类似物的有限疗程治疗和使用核苷(酸)类似物的长疗程治疗。
使用Peg-干扰素α的有限疗程治疗 对HBeAg阳性的患者主要推荐使用Peg-干扰素α 48周治疗,以期取得持久的HBe血清学转换。这种方案也可应用于HBeAg阴性的CHB患者,以期获得持久的病毒学应答。可用于疗效预测的因素包括:治疗前的低病毒载量(HBV-DNA<107 IU/ml)、高ALT水平(>3 ULN),以及治疗12周时的病毒学应答情况(若治疗12周时HBV-DNA降至<20 000 IU/ml,HBeAg阳性患者的HBe血清学转换率和HBeAg阴性患者的持续病毒学应答率均可提高至50%)。
使用核苷(酸)类似物的有限疗程治疗 HBeAg阳性患者使用核苷(酸)类似物治疗时,如能取得HBe血清学转换,则可终止治疗(一般主张取得HBe血清转换后6～12个月后停药),但治疗之前对于具体疗程无法预测。治疗前的低病毒载量(HBV-DNA <107 IU/ml)、高ALT水平(>3ULN)可预测HBe血清学转换的发生。尝试有限疗程治疗时,应该选用强效、高耐药基因屏障制剂,如恩替卡韦、替诺福韦。
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使用核苷(酸)类似物的长疗程治疗 应用核苷(酸)类似物治疗未能获得持久病毒学应答的慢性乙型肝炎患者需长期服药,其中包括未能实现HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和治疗前HBeAg阴性患者。这种策略也被推荐于已进展为肝硬化的慢乙肝患者。不论其治疗前的HBeAg状态如何,也不论治疗过程中是否出现HBe血清学转换,乙肝肝硬化患者均需要长期服用核苷(酸)类似物。这对于延缓肝硬化的进展和防止肝细胞癌的发生具有举足轻重的作用。
耐药管理
大多数接受核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者难以通过短期治疗实现持久应答,而需要接受长期治疗,这必将增加病毒耐药的风险,随着核苷(酸)类似物种类的增加,HBV耐药变异的复杂性也大大增加。目前耐药管理的概念包括3方面内容,即耐药预防、耐药预测、挽救治疗。
耐药预防 选择强效、低耐药的药物,即所谓高耐药基因屏障和(或)低耐药发生率药物(如恩替卡韦或替诺福韦酯)单药治疗是已得到公认的耐药预防方案。另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗策略,抗病毒治疗起始即联合>2种药物同时使用;该方案尚无符合循证医学原则的临床数据支持,并且何种药物联用方能实现最优效价比尚待进一步明确。
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耐药预测 多种因素可能与HBV对核苷(酸)类似物耐药发生率相关,包括应用核苷(酸)类似物种类、初始治疗时HBV-DNA载量及ALT水平、有肝纤维化/肝硬化基础、曾接受过核苷(酸)类似物抗病毒治疗等。此外,越来越多的研究提示早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标,从而提出治疗路线图的概念。
挽救治疗 对绝大多数核苷(酸)类似物耐药者,尤其是失代偿期肝硬化患者,需及早进行挽救治疗。通常病毒学突破先于生物化学突破,在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、肝病恶化。为了降低多重耐药变异株产生的风险,加用无交叉耐药的第2种药物是惟一的有效策略。欧美指南推荐的具体挽救治疗方案如下。
拉米夫定耐药 加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。
阿德福韦耐药 换用替诺福韦,或加用没有交叉耐药的第2种药物。如果存在rtN236T变异,加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定,或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在rtA181T/V变异,加恩替卡韦(替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚)或改用替诺福韦加恩曲他滨。
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替比夫定耐药 加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。
恩替卡韦耐药 加替诺福韦(这种联合治疗的安全性尚不清楚)。
替诺福韦耐药 目前尚没有替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室进行基因型和表型耐药变异研究以确定其交叉耐药特征。理论上,可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨(这种联合治疗的安全性尚不清楚)。
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1.正确答案:A,B,C,D
2.正确答案:B
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4.正确答案:A,B,C,D, 百拇医药(闫 杰)