正确使用甘草酸制剂治疗肝炎
甘草系豆科植物甘草的干燥根或根茎,是常用的中药之一,因其有补脾益气,清热解毒,止咳化痰,调和诸药等功效,在中医处方中,甘草的出现频率最高。甘草酸是从甘草中提取的一种三萜皂苷,药理学研究证实,甘草酸可增强肝脏的解毒能力,抑制肝细胞的炎症反应,防止或减轻各种致病因子对肝细胞的损害。实验及临床研究证实,甘草酸能使各种原因所致的肝细胞变性、坏死的进程明显减慢,程度明显减轻;血清谷丙转氨酶明显下降,肝细胞内蓄积的肝糖元及核糖核酸含量很快恢复正常或接近正常;促进胆红素代谢以及有一定的抗病毒、抗肝纤维化作用。甘草酸制剂作为一种肝细胞保护剂,具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。目前各种甘草酸制剂已经成为我国肝病临床用药的绝对主力,包括甘草酸单铵、甘草酸二铵、复方甘草酸苷、异甘草酸镁等多种注射剂和口服剂。但是甘草酸有类似肾上腺皮质激素作用,能影响水和电解质的代谢,促进钠盐及水在体内的潴留及钾的排泄,长期大量服用甘草及其制剂,可能引起高血压、低血钾、浮肿、高血糖、恶心、腹泻、头痛、心脏病等不良反应,临床医师在与其他药物配伍应用时,应引起高度重视。
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不论单味甘草还是甘草的复方制剂,只要长期服用或短期大量服用,都会出现水肿、高血压、低血钾、四肢无力、头晕头痛等不良反应,这与其有盐皮质类固醇样作用有关,男性较女性多见。临床一般不宜大量使用。若必须大量久服甘草,可配适量泽泻、茯苓等利水渗湿药同用,并宜低盐饮食,以预防或减轻滞钠排钾、浮肿等的不良反应。
主要不良反应
过敏反应有报道患者静滴复方甘草甜素注射液20 ml 1小时后,全身出现红色丘疹。立即停药,给予抗过敏治疗,3小时后症状消失。还有报道,每天进行甘草酸单胺80 ml静滴的患者,在第4天时出现寒颤、发热、心悸、胸闷、里急后重,数分钟后又出现双眼球上翻、抽搐,意识丧失达数分钟,血压45/37 mm Hg。立即停药,经抗过敏、抗休克治疗后恢复正常。曾报道1例患者因咳嗽口服复方甘草片3片,1小时后出现皮肤过敏现象,继之患者意识模糊,脉搏触不到,血压测不出。按过敏性休克治疗后恢复正常。
, 百拇医药 假性醛固酮增多症国内外关于服用甘草及其制剂引起此症的报道已达100余例。其临床表现为全身乏力、四肢麻木(或麻痹)、不能站立行走、头痛、胸闷、血压升高、浮肿、腹胀、尿多、口干、血钾明显降低,严重者可出现软瘫、肌溶、肾功能衰竭,更甚者出现严重的心律紊乱、呼吸困难、低血钾、高血压、浮肿等。现代研究认为,甘草的主要成分甘草甜素水解后得到甘草次酸,其化学结构与皮质酮相似,具有去氧皮质酮样作用;而甘草次酸本身与盐皮质激素受体结合可形成醛固酮样作用。由于醛固酮样作用过多,影响水、电解质代谢,促进水钠潴留,排钾增多,从而引起血钾降低、血压升高及浮肿等不良反应。
消化系统不良反应甘草引起的消化系统不良反应主要为恶心、呕吐、腹泻等症状。其中腹泻较为多见,通常对治疗无影响。少数情况下可诱发或加重消化道溃疡。有报道,30例肝炎患者服用甘草酸单胺,第3天相继出现腹泻,均为黄色水样便,粪便常规加培养化验检查均无致病菌生长。立即停药,2～3天后腹泻消失。
神经、精神系统不良反应曾报道1例急性病毒性黄疸型肝炎患者,每天应用甘草甜素80 ml静滴,第5天出现兴奋、无故发笑、不能自主等精神症状,停药3天后症状消失。认为是由于甘草的糖皮质激素样作用兴奋中枢神经所致。
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内分泌系统不良反应 甘草及其制剂可引起内分泌功能紊乱、失调,主要表现为泌乳及糖皮质激素样作用。泌乳表现为非哺乳期妇女两乳胀痛,挤压乳房时有射乳;发育期患儿乳腺肿大,乳房胀痛,触摸感觉疼痛。曾报道2例非哺乳期妇女,因急性肝炎每日静滴甘草甜素注射液80 ml,用药4～5天后出现上述症状,停药7～8天后症状消失。另1例8岁女患儿服用甘草甜素片,3个月后乳房胀痛,查体两乳腺肿大如贰分硬币大小,触之疼痛,停药1个月后,患儿两乳腺恢复正常。
其他不良反应 甘草及其制剂还可诱发肝性腹水及肝昏迷,长期大剂量服用还可引起心动过速、持续性呃逆等特殊症状。
临床正确应用甘草酸制剂
选择合适的治疗对象甘草酸制剂适用于治疗处于炎症活动期的慢性病毒性肝炎以及药物性、自身免疫性肝炎,也就是说患者正处于肝炎发作期;对于处于炎症静止期,肝功正常的患者,不宜使用甘草酸制剂。
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用法用量要得当甘草酸注射剂应该使用5% 或10%葡萄糖注射液250 ml稀释后静滴,4周为1疗程或适当延长。如病情严重时可以适当超过常规用量使用。但是不宜>4周。停止静脉给药后,应该用口服甘草酸制剂维持,疗程>3个月。
禁忌证严重低钾血症、高钠血症、高血压、心力衰竭、肾功能衰竭的患者禁用,醛固酮症患者、肌病患者、低钾血症患者禁用。
使用甘草酸制剂的注意事项
●治疗过程中,应定期测血压和血清钾、钠浓度。
●本品可能引起假性醛固酮症增多,在治疗过程中如出现发热、皮疹、高血压、血钠潴留、低钾血证等情况,应予停药。
使用甘草酸制剂极少数患者脱力感、肌力低下、肌肉痛、四肢痉挛、麻痹等横纹肌溶解症的症状,在发现CK升高,血、尿中肌红蛋白升高时应停药并给予适当处置。这与目前治疗乙肝的个别核苷类似物抗病毒药物非常相似,这就警示,如果甘草酸制剂与核苷类似物抗病毒药物同时使用有可能会增加患者肌肉损害的概率,必须引起注意。
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●目前尚未有孕妇及哺乳期妇女用药经验,暂不推荐使用。
●新生儿、婴幼儿的剂量和不良反应尚未确定,不推荐使用本品。
●老年患者目前尚未有这方面的用药经验。应注意观察患者的病情,慎重用药。
●与依他尼酸、呋塞米等噻嗪类及三氯甲噻嗪、氯噻酮等降压利尿剂并用时,其利尿作用可增强本品的排钾作用,易导致血清钾值的下降,应注意观察血清钾值的测定等。
●有血铵升高倾向的末期肝硬化患者(该制剂中所含有的蛋氨酸的代谢物可以抑制尿素合成,而使对氨的处理能力低下)慎用。
●甘草酸制剂与以下药物存在配伍禁忌。
抗菌药 甘草及其制剂中含糖皮质激素类物质,大剂量的甘草与四环素族、红霉素、氯霉素等抗菌药联用,可降低这些药物的吸收率,如长期配伍联用还可引起二重感染。甘草还忌与异胭肼、两性霉素B长期配伍,以避免药物毒性不良反应增大。黄连素与甘草同用抑菌作用呈降低趋势。另外,临床中还有将抗菌消炎的头孢氨苄片与具有止咳祛痰作用的甘草合剂同用,结果导致头孢氨苄片抗菌作用降低的报道。在临床输液过程中发现,当复方甘草酸苷组液体输毕更换加替沙星或环丙沙星葡萄糖注射液时,莫菲氏管及输液管内液体立即出现浅乳色样混浊。提示甘草酸与喹诺酮类抗生素有可能存在配伍禁忌。
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水杨酸类及非甾体抗炎、解热、镇痛药 甘草所含的甘草酸经酶的作用可水解成甘草次酸和葡萄醛酸。甘草次酸的结构与肾上腺糖皮质激素相似,若与水杨酸衍生物合用,能使消化道的溃疡率增加。曾有报道称,将复方甘草片与阿司匹林合用,使患者原有十二指肠溃疡面积增大,导致上腹部疼痛加剧,上消化道出血。这是由于阿司匹林对消化道黏膜有刺激作用,对原有溃疡者尤应慎用。甘草有糖皮质激素样作用,与阿司匹林合用,可加重对消化道的刺激,故在用药上不宜联合应用。
降糖药 口服降糖药甲苯磺丁脲、降糖灵、优降糖、胰岛素等若与甘草配伍同服可降低降糖药的效果。因糖皮质激素能使氨基酸、蛋白质从骨骼肌中转移到肝脏,在相关酶的作用下使葡萄糖和糖原的产生增加,故有升高血糖的作用。甘草有糖皮质激素样作用,所以与降糖药在药理上是拮抗的。有报道称降糖灵与甘草甜素片同服使患者血糖升高,病情加重。这是由于甘草甜素可影响降糖灵的降糖效果。此外,甘草的糖皮质激素样作用,还可增加肝糖元,升高血糖。
强心苷类药物 甘草具有去氧皮质酮样作用,可潴钠排钾,使体内钾离子减少,导致心脏对强心苷敏感性增加,从而发生中毒。临床上有炙甘草与洋地黄毒苷片同服,患者出现室早、二联律、一联律的报道。这是由于甘草能导致低血钾,与洋地黄毒苷片同服极易诱发洋地黄中毒反应发生。应避免二者联用或联用时适当补充钾盐。
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利尿药 甘草的糖皮质激素样作用,能保钠排钾。若与排钾性利尿药如氢氯噻嗪、利尿酸、速尿、氯噻酮、乙酰唑胺等合用,能使血清钾离子浓度降低,易加重发生低血钾的危险,增加不良反应,如水肿、血压升高、全身无力,甚至可发生严重低钾性瘫痪。临床上出现过复方甘草片与双氢克尿噻片同服,导致患者浮肿加剧并出现尿潴留。原因是甘草次酸有排钾作用,能引起低血钾,双氢克尿噻片也能加速钾离子的排泄,故二者合用可引起低钾性水肿、尿潴留。应避免二者配伍使用或合用时加强补钾。
麻黄素和肾上腺素中毒时,用甘草解毒反而加强其毒性作用。
甘草甜素虽对可的松抗体产生抑制和应激反应抑制有增强作用,但对可的松肉芽肿、肝糖元蓄积、肝色胺酸吡咯酶活性增强、肝胆固醇合成加强、胸腺萎缩及促肾上腺皮质激素合成和分泌抑制作用有拮抗作用。
甘草不宜与水合氯醛合用,因甘草可拮抗水合氯醛的镇静和催眠作用,诱发洋地黄中毒。
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●甘草酸制剂与中药制剂配伍使用要慎重。有报道发现甘草酸二铵注射液与中药冠心宁注射液(主要成分为丹参、川芎等)存在配伍禁忌。
甘草酸的不良反应最明显的是醛固酮样作用。另外,还有显著增强和延长血中氢化可的松作用的功效。两者作用相加,使水钠潴留进一步加重,血容量进一步增加,血压进一步上升。如果使用甘草酸时间过长,或剂量过大,势必引起药源性高血压。因其作用机理为直接作用于肾远曲小管和集合管,促进钠的重吸收和钾的排出,并非通过作用于肾素-血管紧张素-酣固酮系统而起作用,故又称为“假性醛固酮样作用”。
综上所述,使用甘草酸时,时间最好<3个月,如≥3个月应换用其他护肝药。使用期间也最好定期测量血压和检查血清电解质,必要时加服保钾类药(如安体舒通)以拮抗甘草酸的不良反应。另外,>40岁和患有轻度高血压者慎用,中度以上高血压患者禁用。, http://www.100md.com(刘士敬)
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不论单味甘草还是甘草的复方制剂,只要长期服用或短期大量服用,都会出现水肿、高血压、低血钾、四肢无力、头晕头痛等不良反应,这与其有盐皮质类固醇样作用有关,男性较女性多见。临床一般不宜大量使用。若必须大量久服甘草,可配适量泽泻、茯苓等利水渗湿药同用,并宜低盐饮食,以预防或减轻滞钠排钾、浮肿等的不良反应。
主要不良反应
过敏反应有报道患者静滴复方甘草甜素注射液20 ml 1小时后,全身出现红色丘疹。立即停药,给予抗过敏治疗,3小时后症状消失。还有报道,每天进行甘草酸单胺80 ml静滴的患者,在第4天时出现寒颤、发热、心悸、胸闷、里急后重,数分钟后又出现双眼球上翻、抽搐,意识丧失达数分钟,血压45/37 mm Hg。立即停药,经抗过敏、抗休克治疗后恢复正常。曾报道1例患者因咳嗽口服复方甘草片3片,1小时后出现皮肤过敏现象,继之患者意识模糊,脉搏触不到,血压测不出。按过敏性休克治疗后恢复正常。
, 百拇医药 假性醛固酮增多症国内外关于服用甘草及其制剂引起此症的报道已达100余例。其临床表现为全身乏力、四肢麻木(或麻痹)、不能站立行走、头痛、胸闷、血压升高、浮肿、腹胀、尿多、口干、血钾明显降低,严重者可出现软瘫、肌溶、肾功能衰竭,更甚者出现严重的心律紊乱、呼吸困难、低血钾、高血压、浮肿等。现代研究认为,甘草的主要成分甘草甜素水解后得到甘草次酸,其化学结构与皮质酮相似,具有去氧皮质酮样作用;而甘草次酸本身与盐皮质激素受体结合可形成醛固酮样作用。由于醛固酮样作用过多,影响水、电解质代谢,促进水钠潴留,排钾增多,从而引起血钾降低、血压升高及浮肿等不良反应。
消化系统不良反应甘草引起的消化系统不良反应主要为恶心、呕吐、腹泻等症状。其中腹泻较为多见,通常对治疗无影响。少数情况下可诱发或加重消化道溃疡。有报道,30例肝炎患者服用甘草酸单胺,第3天相继出现腹泻,均为黄色水样便,粪便常规加培养化验检查均无致病菌生长。立即停药,2～3天后腹泻消失。
神经、精神系统不良反应曾报道1例急性病毒性黄疸型肝炎患者,每天应用甘草甜素80 ml静滴,第5天出现兴奋、无故发笑、不能自主等精神症状,停药3天后症状消失。认为是由于甘草的糖皮质激素样作用兴奋中枢神经所致。
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内分泌系统不良反应 甘草及其制剂可引起内分泌功能紊乱、失调,主要表现为泌乳及糖皮质激素样作用。泌乳表现为非哺乳期妇女两乳胀痛,挤压乳房时有射乳;发育期患儿乳腺肿大,乳房胀痛,触摸感觉疼痛。曾报道2例非哺乳期妇女,因急性肝炎每日静滴甘草甜素注射液80 ml,用药4～5天后出现上述症状,停药7～8天后症状消失。另1例8岁女患儿服用甘草甜素片,3个月后乳房胀痛,查体两乳腺肿大如贰分硬币大小,触之疼痛,停药1个月后,患儿两乳腺恢复正常。
其他不良反应 甘草及其制剂还可诱发肝性腹水及肝昏迷,长期大剂量服用还可引起心动过速、持续性呃逆等特殊症状。
临床正确应用甘草酸制剂
选择合适的治疗对象甘草酸制剂适用于治疗处于炎症活动期的慢性病毒性肝炎以及药物性、自身免疫性肝炎,也就是说患者正处于肝炎发作期;对于处于炎症静止期,肝功正常的患者,不宜使用甘草酸制剂。
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用法用量要得当甘草酸注射剂应该使用5% 或10%葡萄糖注射液250 ml稀释后静滴,4周为1疗程或适当延长。如病情严重时可以适当超过常规用量使用。但是不宜>4周。停止静脉给药后,应该用口服甘草酸制剂维持,疗程>3个月。
禁忌证严重低钾血症、高钠血症、高血压、心力衰竭、肾功能衰竭的患者禁用,醛固酮症患者、肌病患者、低钾血症患者禁用。
使用甘草酸制剂的注意事项
●治疗过程中,应定期测血压和血清钾、钠浓度。
●本品可能引起假性醛固酮症增多,在治疗过程中如出现发热、皮疹、高血压、血钠潴留、低钾血证等情况,应予停药。
使用甘草酸制剂极少数患者脱力感、肌力低下、肌肉痛、四肢痉挛、麻痹等横纹肌溶解症的症状,在发现CK升高,血、尿中肌红蛋白升高时应停药并给予适当处置。这与目前治疗乙肝的个别核苷类似物抗病毒药物非常相似,这就警示,如果甘草酸制剂与核苷类似物抗病毒药物同时使用有可能会增加患者肌肉损害的概率,必须引起注意。
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●目前尚未有孕妇及哺乳期妇女用药经验,暂不推荐使用。
●新生儿、婴幼儿的剂量和不良反应尚未确定,不推荐使用本品。
●老年患者目前尚未有这方面的用药经验。应注意观察患者的病情,慎重用药。
●与依他尼酸、呋塞米等噻嗪类及三氯甲噻嗪、氯噻酮等降压利尿剂并用时,其利尿作用可增强本品的排钾作用,易导致血清钾值的下降,应注意观察血清钾值的测定等。
●有血铵升高倾向的末期肝硬化患者(该制剂中所含有的蛋氨酸的代谢物可以抑制尿素合成,而使对氨的处理能力低下)慎用。
●甘草酸制剂与以下药物存在配伍禁忌。
抗菌药 甘草及其制剂中含糖皮质激素类物质,大剂量的甘草与四环素族、红霉素、氯霉素等抗菌药联用,可降低这些药物的吸收率,如长期配伍联用还可引起二重感染。甘草还忌与异胭肼、两性霉素B长期配伍,以避免药物毒性不良反应增大。黄连素与甘草同用抑菌作用呈降低趋势。另外,临床中还有将抗菌消炎的头孢氨苄片与具有止咳祛痰作用的甘草合剂同用,结果导致头孢氨苄片抗菌作用降低的报道。在临床输液过程中发现,当复方甘草酸苷组液体输毕更换加替沙星或环丙沙星葡萄糖注射液时,莫菲氏管及输液管内液体立即出现浅乳色样混浊。提示甘草酸与喹诺酮类抗生素有可能存在配伍禁忌。
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水杨酸类及非甾体抗炎、解热、镇痛药 甘草所含的甘草酸经酶的作用可水解成甘草次酸和葡萄醛酸。甘草次酸的结构与肾上腺糖皮质激素相似,若与水杨酸衍生物合用,能使消化道的溃疡率增加。曾有报道称,将复方甘草片与阿司匹林合用,使患者原有十二指肠溃疡面积增大,导致上腹部疼痛加剧,上消化道出血。这是由于阿司匹林对消化道黏膜有刺激作用,对原有溃疡者尤应慎用。甘草有糖皮质激素样作用,与阿司匹林合用,可加重对消化道的刺激,故在用药上不宜联合应用。
降糖药 口服降糖药甲苯磺丁脲、降糖灵、优降糖、胰岛素等若与甘草配伍同服可降低降糖药的效果。因糖皮质激素能使氨基酸、蛋白质从骨骼肌中转移到肝脏,在相关酶的作用下使葡萄糖和糖原的产生增加,故有升高血糖的作用。甘草有糖皮质激素样作用,所以与降糖药在药理上是拮抗的。有报道称降糖灵与甘草甜素片同服使患者血糖升高,病情加重。这是由于甘草甜素可影响降糖灵的降糖效果。此外,甘草的糖皮质激素样作用,还可增加肝糖元,升高血糖。
强心苷类药物 甘草具有去氧皮质酮样作用,可潴钠排钾,使体内钾离子减少,导致心脏对强心苷敏感性增加,从而发生中毒。临床上有炙甘草与洋地黄毒苷片同服,患者出现室早、二联律、一联律的报道。这是由于甘草能导致低血钾,与洋地黄毒苷片同服极易诱发洋地黄中毒反应发生。应避免二者联用或联用时适当补充钾盐。
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利尿药 甘草的糖皮质激素样作用,能保钠排钾。若与排钾性利尿药如氢氯噻嗪、利尿酸、速尿、氯噻酮、乙酰唑胺等合用,能使血清钾离子浓度降低,易加重发生低血钾的危险,增加不良反应,如水肿、血压升高、全身无力,甚至可发生严重低钾性瘫痪。临床上出现过复方甘草片与双氢克尿噻片同服,导致患者浮肿加剧并出现尿潴留。原因是甘草次酸有排钾作用,能引起低血钾,双氢克尿噻片也能加速钾离子的排泄,故二者合用可引起低钾性水肿、尿潴留。应避免二者配伍使用或合用时加强补钾。
麻黄素和肾上腺素中毒时,用甘草解毒反而加强其毒性作用。
甘草甜素虽对可的松抗体产生抑制和应激反应抑制有增强作用,但对可的松肉芽肿、肝糖元蓄积、肝色胺酸吡咯酶活性增强、肝胆固醇合成加强、胸腺萎缩及促肾上腺皮质激素合成和分泌抑制作用有拮抗作用。
甘草不宜与水合氯醛合用,因甘草可拮抗水合氯醛的镇静和催眠作用,诱发洋地黄中毒。
, 百拇医药
●甘草酸制剂与中药制剂配伍使用要慎重。有报道发现甘草酸二铵注射液与中药冠心宁注射液(主要成分为丹参、川芎等)存在配伍禁忌。
甘草酸的不良反应最明显的是醛固酮样作用。另外,还有显著增强和延长血中氢化可的松作用的功效。两者作用相加,使水钠潴留进一步加重,血容量进一步增加,血压进一步上升。如果使用甘草酸时间过长,或剂量过大,势必引起药源性高血压。因其作用机理为直接作用于肾远曲小管和集合管,促进钠的重吸收和钾的排出,并非通过作用于肾素-血管紧张素-酣固酮系统而起作用,故又称为“假性醛固酮样作用”。
综上所述,使用甘草酸时,时间最好<3个月,如≥3个月应换用其他护肝药。使用期间也最好定期测量血压和检查血清电解质,必要时加服保钾类药(如安体舒通)以拮抗甘草酸的不良反应。另外,>40岁和患有轻度高血压者慎用,中度以上高血压患者禁用。, http://www.100md.com(刘士敬)