免疫抑制药物引起的肝损害是实体器官移植术后的常见并发症,且为移植患者死亡的主要原因之一。以肾移植为例,肾移植术后肝损害的发病率在20%～50%,发病原因主要有药物性肝中毒、病毒性肝炎、巨细胞病毒(CMV)感染。而导致肾移植患者死亡的原因中,肝功能衰竭占8%～28%。因此,进一步明确各免疫抑制药的肝毒性有重要的临床意义。

    对肝脏有明确毒性的免疫抑制药

    环孢素(CsA) 以往的研究已经证实,CsA主要在肝细胞生物膜上发挥药理和毒性作用。进一步的研究表明,CsA致肝功能损害的作用机制可能是CsA干扰了微粒体的膜蛋白功能,影响包括线粒体在内的单位膜的稳定性及渗透性,破坏膜的完整性,扰乱mRNA的生成,影响DNA及核糖体的合成,通过改变膜的渗透及Na+-K+-ATP酶的活性,导致蛋白及胆汁合成、运输、分泌功能出现障碍,影响肝细胞代谢的能量系统。同时竞争性地抑制肝细胞色素P 450酶系,使药物代谢受阻。另一方面CsA主要在肝脏代谢,肝功能异常使CsA代谢减少,浓度升高,二者相互促进,加重肝损害。

    国外文献报道,CsA肝毒性发病率可达20%～40%。动物实验表明,CsA影响胆汁分泌,导致肝内胆汁瘀积型黄疸。临床表现为低蛋白、高胆红素血症,血清丙氨酸转氨酶升高,有时伴有碱性磷酸酶升高 ......