氨茶碱与其他药物配伍时的相互作用
氨茶碱和西咪替丁、雷尼替丁的联合应用
氨茶碱和西咪替丁的联合应用 患者，男，80岁。患者酒精中毒，肝脏疾病，前列腺癌(施行睾丸摘除术)。吸烟。服用氨茶碱100 mg/次，3次/日，治疗慢性阻塞性肺部疾病，给予西咪替丁300 mg/次，1次/日。为了简化服药方法，将氨茶碱改为200 mg/次，2次/日。4天后，出现头痛、恶心、呕吐等症状，到急诊室治疗。增加西咪替丁的用量至300 mg/次，4次/日。3天后，因恶心、呕吐和精神错乱入院。此后，出现痉挛，脉搏快而不规则，收缩压60 mm Hg。检查发现房颤、室性心动过速，胸部X线片诊断为肺气肿。为治疗心动过速，追加钾剂。入院24小时后，静脉注射洋地黄，患者开始出现痉挛，虽然给予地西泮处理，血压仍低下，后因心动过缓死亡。此时血中茶碱的浓度为80 μg/ml。
氨茶碱和雷尼替丁的联合应用 患者，女，62岁。因膀胱癌和直肠癌住院。服用氨茶碱300 mg/次，每隔4小时1次，特布他林5 mg/次，每隔4小时1次和泼尼松龙10 mg/日，治疗慢性阻塞性肺部疾病。术后，给予雷尼替丁3.0 mg/日。给药第2次后(即术后3天)，出现心律不齐，给予维拉帕米小壶滴注。后出现肌肉震颤、不安、恶心、呕吐等症状。合并用药3天后，血中茶碱的浓度由住院前的21 μg/ml显著升高到56.8 μg/ml，停用氨茶碱，18.5小时后，血药浓度下降到32 μg/ml。此后，每8小时给予1次氨茶碱，用法莫替丁代替雷尼替丁，出院。此后，氨茶碱用量恢复到住院前的水平，7个月后，在其他医院就诊时给予雷尼替丁300 mg/日，血中氨茶碱浓度升高，出现中毒症状。停止服用雷尼替丁后恢复。
, 百拇医药
原因分析 西咪替丁的结构中有咪唑环，咪唑环与细胞色素P 450酶(CYP)的亚铁配位结合，引起CYP酶抑制。所有的CYP都含有亚铁，因此，西咪替丁非特异性地抑制所有的CYP，特别是对CYP3A4的抑制作用最强。
氨茶碱主要经由CYP代谢，与西咪替丁合并使用，其代谢受到抑制，结果导致血药浓度升高，出现中毒症状(消化系统症状、心动过速、痉挛等)。
另一方面，同类H2受体阻断剂的雷尼替丁、法莫替丁等，因其没有咪唑环，对CYP基本没有什么影响。有报道称，雷尼替丁尽管对CYP的亲和力只有西咪替丁的1/10，但也有出现痉挛等中毒症状的病例。研究发现，法莫替丁对茶碱的血中浓度没有影响。
药师提示 避免氨茶碱和西咪替丁合并应用。如氨茶碱必须与H2受体阻断剂合并使用时，最好选择法莫替丁。
必要时也可以选择质子泵抑制剂作为H2受体阻断剂的替代药物。但与奥美拉唑合并使用时，有报道称氨茶碱的浓度下降14%，与兰索拉唑合并使用2周后，有病例报告，支气管哮喘症状加重。合用H2受体阻断剂(法莫替丁除外)或质子泵抑制剂时，最好注意进行茶碱的血药浓度监测。
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氨茶碱和美西律合用致氨茶碱中毒
基本情况与过程 患者，男，73岁。因支气管哮喘和室性期前收缩住院。2年前开始服用缓释氨茶碱(500 mg/日)。血中氨茶碱浓度为8.4 μg/ml(给药2小时前的值)，比较稳定。合并使用美西律(150 mg/日)数天后，血中氨茶碱浓度为22.6 μg/ml，美西律的浓度为0.53 μg/ml(治疗浓度范围：0.5～2.0 μg/ml)，患者主诉有呕吐和食欲不振。将氨茶碱减量为400 mg/日，3周后氨茶碱和美西律的血中浓度分别为17.0 μg/ml和0.50 μg/ml，呕吐和食欲不振消失。
原因分析 氨茶碱经CYP作用，1位或3位去甲基化变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤，8位羟化形成1，3-二甲基尿酸，从尿中排泄。美西律可以抑制氨茶碱的肝脏代谢，导致血中氨茶碱浓度升高。Uneo等研究了单独给予氨茶碱和氨茶碱与美西律合并使用时，尿中氨茶碱代谢产物和原形药物的回收率，结果发现美西律抑制了氨茶碱的去甲基化代谢。
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药师提示 ①与美西律合并使用时，氨茶碱的血药浓度约升高2～3倍，要进行血药浓度监测，谨慎用药。②医生和药师应告诉患者，因合并用药出现消化系统症状、心悸等，应停止用药，及时到医院接受诊治。此外，如在不同医院就诊，有可能同时给予这些药物，因此，要详细指导患者注意服药。
氨茶碱与别嘌呤醇合用致恶心、呕吐
基本情况与过程 患者，男，75岁。为控制支气管哮喘发作，医生给予氨茶碱0.1 g，口服，3次/日。氨茶碱血药浓度达稳态后，监测其谷浓度为19.30 μg/ml，临床表现为恶心、呕吐。测峰浓度为30.22 μg/ml，远远超出了安全范围(10～20 μg/ml)。药师与医生分析其原因发现与此同时，患者痛风发作，另有医生曾给予别嘌醇0.1 g，口服，3次/日。别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶的活性，黄嘌呤氧化酶是氨茶碱等黄嘌呤类药物体内代谢的酶；由于代谢酶被抑制，致使茶碱清除率降低，引起氨茶碱血浓度升高，从而出现中毒症状。建议调整用药方案，改氨茶碱为50 mg，口服，每隔8小时1次。3天后血药浓度达稳态，复查氨茶碱的血药浓度，峰值16.33 μg/ml，谷值15.26 μg/ml，在有效浓度范围，且症状控制良好。
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原因分析 氨茶碱常用量为0.1～0.2 g，口服，3次/日，该患者服用剂量在正常范围的下限。氨茶碱有效血药浓度范围狭窄，个体间差异大，宜按血药浓度调整用量。但该患者在常用量下出现了中毒现象，查阅其病历，患者由于痛风发作同时口服别嘌醇0.1 g，口服，3次/日，而别嘌醇抑制氨茶碱体内代谢的酶，使茶碱清除率降低，引起氨茶碱血浓度升高，出现恶心、呕吐等茶碱中毒症状。
药师提示 茶碱和氨茶碱与西咪替丁、红霉素、丙米嗪、咖啡因、非那西汀、华法林、酚噻嗪类及喹诺酮类等药物合用，可使茶碱的清除率降低，血药浓度升高；苯巴比妥、苯妥英、利福平可增加茶碱的肝代谢，茶碱也干扰苯妥英的吸收，如合用应注意调整剂量；茶碱和氨茶碱不宜与拟交感神经药合用，因易引起心律失常；静滴氨茶碱时，如需合用异丙嗪，两药不可混合在一起，以免发生沉淀；小儿对氨茶碱敏感性强，易发生惊厥，必须慎用；氨茶碱中毒时其表现为恶心、呕吐、心律失常、心率加快、肌肉颤动或癫痫，由于胃肠道受刺激，可见血性呕吐物，或柏油样便。
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氨茶碱和利福平合用致哮喘发作
基本情况与过程 患者，女，69岁。患哮喘3年，一直服用氨茶碱(500 mg/日)，血中氨茶碱浓度为10.8 μg/ml(给药2小时前的值)，哮喘控制良好。后因为患结核，医生给予抗结核治疗，处方使用利福平(600 mg/日)、异烟肼等，5天后，患者哮喘发作，测血中氨茶碱浓度为4.2μg/ml(给药2小时前的值)，增加氨茶碱剂量，哮喘又得到控制。
原因分析 服用利福平可以使CYP的量和活性增加(酶诱导作用)，不仅加快了自身的代谢，也促进合并用药的代谢，而使其效果减弱。尽管福平主要诱导CYP3A4，但也可诱导CYP2C9、CYP2C19。根据这一机制，利福平促进氨茶碱的代谢，降低氨茶碱的血药浓度，使哮喘控制不好。有研究表明，与利福平合并用药，氨茶碱的AUC减少18%，代谢清除率上升45%。
药师提示 ①由于合并用药可以导致氨茶碱血药浓度下降，引起哮喘的发作，合并使用时要进行血药浓度监测，增加氨茶碱的用量。②服用利福平5～8天后出现酶诱导作用，停止服用后，酶诱导作用仍可持续5～7天，要给予充分地考虑，监测氨茶碱血药浓度。即使停止服用利福平后，也要注意由于血药浓度升高导致的中毒症状的出现。③同样，苯妥英、苯巴比妥等药物，也有酶诱导作用，可降低氨茶碱血药浓度。此外，因为吸烟也可以诱导CYP1A2，也应该注意患者生活嗜好的变化。④医生和药师应告知患者，哮喘发作频度增加、程度加重时，应及时与医生联系或到医院就诊。此外，如到其他医院就诊时，应告诉医生自己正在服用氨茶碱。
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氨茶碱和依诺沙星的联合应用
基本情况与过程 正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用依诺沙星(600 mg/日)，3～4天后，8名患者出现恶心、呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中茶碱的浓度为20～41 μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。
原因分析 氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒。氨茶碱在体内代代谢为茶碱，由茶碱发挥治疗功效。一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在10～20 μg/ml，血药浓度与支气管扩张程度呈正相关。伴随着茶碱浓度的升高，不良反应出现的频率也增加。茶碱浓度>20 μg/ml时，容易出现中毒症状，先是出现消化道症状(恶心、呕吐)、头痛、心悸等，然后出现心律失常、痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。应依每个患者的状态来设计给药方案。氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高。大部分的茶碱(90%)在肝脏经CYP代谢，变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1，3-二甲基尿酸从尿中排泄。茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应(消化道症状、心律失常、痉挛等)。
药师提示 氨茶碱和依诺沙星配伍用，使茶碱浓度明显升高，合用时减少氨茶碱用量25%～33%，并检测茶碱血药浓度；选择β内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素或沙星类对CYP影响小的沙星类，如莫西沙星、加昔沙星。, 百拇医药(本刊编辑部整理)
氨茶碱和西咪替丁的联合应用 患者，男，80岁。患者酒精中毒，肝脏疾病，前列腺癌(施行睾丸摘除术)。吸烟。服用氨茶碱100 mg/次，3次/日，治疗慢性阻塞性肺部疾病，给予西咪替丁300 mg/次，1次/日。为了简化服药方法，将氨茶碱改为200 mg/次，2次/日。4天后，出现头痛、恶心、呕吐等症状，到急诊室治疗。增加西咪替丁的用量至300 mg/次，4次/日。3天后，因恶心、呕吐和精神错乱入院。此后，出现痉挛，脉搏快而不规则，收缩压60 mm Hg。检查发现房颤、室性心动过速，胸部X线片诊断为肺气肿。为治疗心动过速，追加钾剂。入院24小时后，静脉注射洋地黄，患者开始出现痉挛，虽然给予地西泮处理，血压仍低下，后因心动过缓死亡。此时血中茶碱的浓度为80 μg/ml。
氨茶碱和雷尼替丁的联合应用 患者，女，62岁。因膀胱癌和直肠癌住院。服用氨茶碱300 mg/次，每隔4小时1次，特布他林5 mg/次，每隔4小时1次和泼尼松龙10 mg/日，治疗慢性阻塞性肺部疾病。术后，给予雷尼替丁3.0 mg/日。给药第2次后(即术后3天)，出现心律不齐，给予维拉帕米小壶滴注。后出现肌肉震颤、不安、恶心、呕吐等症状。合并用药3天后，血中茶碱的浓度由住院前的21 μg/ml显著升高到56.8 μg/ml，停用氨茶碱，18.5小时后，血药浓度下降到32 μg/ml。此后，每8小时给予1次氨茶碱，用法莫替丁代替雷尼替丁，出院。此后，氨茶碱用量恢复到住院前的水平，7个月后，在其他医院就诊时给予雷尼替丁300 mg/日，血中氨茶碱浓度升高，出现中毒症状。停止服用雷尼替丁后恢复。
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原因分析 西咪替丁的结构中有咪唑环，咪唑环与细胞色素P 450酶(CYP)的亚铁配位结合，引起CYP酶抑制。所有的CYP都含有亚铁，因此，西咪替丁非特异性地抑制所有的CYP，特别是对CYP3A4的抑制作用最强。
氨茶碱主要经由CYP代谢，与西咪替丁合并使用，其代谢受到抑制，结果导致血药浓度升高，出现中毒症状(消化系统症状、心动过速、痉挛等)。
另一方面，同类H2受体阻断剂的雷尼替丁、法莫替丁等，因其没有咪唑环，对CYP基本没有什么影响。有报道称，雷尼替丁尽管对CYP的亲和力只有西咪替丁的1/10，但也有出现痉挛等中毒症状的病例。研究发现，法莫替丁对茶碱的血中浓度没有影响。
药师提示 避免氨茶碱和西咪替丁合并应用。如氨茶碱必须与H2受体阻断剂合并使用时，最好选择法莫替丁。
必要时也可以选择质子泵抑制剂作为H2受体阻断剂的替代药物。但与奥美拉唑合并使用时，有报道称氨茶碱的浓度下降14%，与兰索拉唑合并使用2周后，有病例报告，支气管哮喘症状加重。合用H2受体阻断剂(法莫替丁除外)或质子泵抑制剂时，最好注意进行茶碱的血药浓度监测。
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氨茶碱和美西律合用致氨茶碱中毒
基本情况与过程 患者，男，73岁。因支气管哮喘和室性期前收缩住院。2年前开始服用缓释氨茶碱(500 mg/日)。血中氨茶碱浓度为8.4 μg/ml(给药2小时前的值)，比较稳定。合并使用美西律(150 mg/日)数天后，血中氨茶碱浓度为22.6 μg/ml，美西律的浓度为0.53 μg/ml(治疗浓度范围：0.5～2.0 μg/ml)，患者主诉有呕吐和食欲不振。将氨茶碱减量为400 mg/日，3周后氨茶碱和美西律的血中浓度分别为17.0 μg/ml和0.50 μg/ml，呕吐和食欲不振消失。
原因分析 氨茶碱经CYP作用，1位或3位去甲基化变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤，8位羟化形成1，3-二甲基尿酸，从尿中排泄。美西律可以抑制氨茶碱的肝脏代谢，导致血中氨茶碱浓度升高。Uneo等研究了单独给予氨茶碱和氨茶碱与美西律合并使用时，尿中氨茶碱代谢产物和原形药物的回收率，结果发现美西律抑制了氨茶碱的去甲基化代谢。
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药师提示 ①与美西律合并使用时，氨茶碱的血药浓度约升高2～3倍，要进行血药浓度监测，谨慎用药。②医生和药师应告诉患者，因合并用药出现消化系统症状、心悸等，应停止用药，及时到医院接受诊治。此外，如在不同医院就诊，有可能同时给予这些药物，因此，要详细指导患者注意服药。
氨茶碱与别嘌呤醇合用致恶心、呕吐
基本情况与过程 患者，男，75岁。为控制支气管哮喘发作，医生给予氨茶碱0.1 g，口服，3次/日。氨茶碱血药浓度达稳态后，监测其谷浓度为19.30 μg/ml，临床表现为恶心、呕吐。测峰浓度为30.22 μg/ml，远远超出了安全范围(10～20 μg/ml)。药师与医生分析其原因发现与此同时，患者痛风发作，另有医生曾给予别嘌醇0.1 g，口服，3次/日。别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶的活性，黄嘌呤氧化酶是氨茶碱等黄嘌呤类药物体内代谢的酶；由于代谢酶被抑制，致使茶碱清除率降低，引起氨茶碱血浓度升高，从而出现中毒症状。建议调整用药方案，改氨茶碱为50 mg，口服，每隔8小时1次。3天后血药浓度达稳态，复查氨茶碱的血药浓度，峰值16.33 μg/ml，谷值15.26 μg/ml，在有效浓度范围，且症状控制良好。
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原因分析 氨茶碱常用量为0.1～0.2 g，口服，3次/日，该患者服用剂量在正常范围的下限。氨茶碱有效血药浓度范围狭窄，个体间差异大，宜按血药浓度调整用量。但该患者在常用量下出现了中毒现象，查阅其病历，患者由于痛风发作同时口服别嘌醇0.1 g，口服，3次/日，而别嘌醇抑制氨茶碱体内代谢的酶，使茶碱清除率降低，引起氨茶碱血浓度升高，出现恶心、呕吐等茶碱中毒症状。
药师提示 茶碱和氨茶碱与西咪替丁、红霉素、丙米嗪、咖啡因、非那西汀、华法林、酚噻嗪类及喹诺酮类等药物合用，可使茶碱的清除率降低，血药浓度升高；苯巴比妥、苯妥英、利福平可增加茶碱的肝代谢，茶碱也干扰苯妥英的吸收，如合用应注意调整剂量；茶碱和氨茶碱不宜与拟交感神经药合用，因易引起心律失常；静滴氨茶碱时，如需合用异丙嗪，两药不可混合在一起，以免发生沉淀；小儿对氨茶碱敏感性强，易发生惊厥，必须慎用；氨茶碱中毒时其表现为恶心、呕吐、心律失常、心率加快、肌肉颤动或癫痫，由于胃肠道受刺激，可见血性呕吐物，或柏油样便。
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氨茶碱和利福平合用致哮喘发作
基本情况与过程 患者，女，69岁。患哮喘3年，一直服用氨茶碱(500 mg/日)，血中氨茶碱浓度为10.8 μg/ml(给药2小时前的值)，哮喘控制良好。后因为患结核，医生给予抗结核治疗，处方使用利福平(600 mg/日)、异烟肼等，5天后，患者哮喘发作，测血中氨茶碱浓度为4.2μg/ml(给药2小时前的值)，增加氨茶碱剂量，哮喘又得到控制。
原因分析 服用利福平可以使CYP的量和活性增加(酶诱导作用)，不仅加快了自身的代谢，也促进合并用药的代谢，而使其效果减弱。尽管福平主要诱导CYP3A4，但也可诱导CYP2C9、CYP2C19。根据这一机制，利福平促进氨茶碱的代谢，降低氨茶碱的血药浓度，使哮喘控制不好。有研究表明，与利福平合并用药，氨茶碱的AUC减少18%，代谢清除率上升45%。
药师提示 ①由于合并用药可以导致氨茶碱血药浓度下降，引起哮喘的发作，合并使用时要进行血药浓度监测，增加氨茶碱的用量。②服用利福平5～8天后出现酶诱导作用，停止服用后，酶诱导作用仍可持续5～7天，要给予充分地考虑，监测氨茶碱血药浓度。即使停止服用利福平后，也要注意由于血药浓度升高导致的中毒症状的出现。③同样，苯妥英、苯巴比妥等药物，也有酶诱导作用，可降低氨茶碱血药浓度。此外，因为吸烟也可以诱导CYP1A2，也应该注意患者生活嗜好的变化。④医生和药师应告知患者，哮喘发作频度增加、程度加重时，应及时与医生联系或到医院就诊。此外，如到其他医院就诊时，应告诉医生自己正在服用氨茶碱。
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氨茶碱和依诺沙星的联合应用
基本情况与过程 正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用依诺沙星(600 mg/日)，3～4天后，8名患者出现恶心、呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中茶碱的浓度为20～41 μg/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。
原因分析 氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒。氨茶碱在体内代代谢为茶碱，由茶碱发挥治疗功效。一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在10～20 μg/ml，血药浓度与支气管扩张程度呈正相关。伴随着茶碱浓度的升高，不良反应出现的频率也增加。茶碱浓度>20 μg/ml时，容易出现中毒症状，先是出现消化道症状(恶心、呕吐)、头痛、心悸等，然后出现心律失常、痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。应依每个患者的状态来设计给药方案。氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高。大部分的茶碱(90%)在肝脏经CYP代谢，变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1，3-二甲基尿酸从尿中排泄。茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应(消化道症状、心律失常、痉挛等)。
药师提示 氨茶碱和依诺沙星配伍用，使茶碱浓度明显升高，合用时减少氨茶碱用量25%～33%，并检测茶碱血药浓度；选择β内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素或沙星类对CYP影响小的沙星类，如莫西沙星、加昔沙星。, 百拇医药(本刊编辑部整理)