解读非心源性卒中药物选择策略(1)
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非心源性卒中是指由于动脉粥样硬化、小动脉闭塞、其他少见病因或病因不明所导致的缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)。对于非心源性卒中患者的药物选择主要包括3类，即抗血小板药物、口服抗凝药物和新型药物。
新指南的推荐意见如下
①对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐使用抗血小板药物而非口服抗凝药物来减少卒中复发和其他心血管事件的风险(Ⅰ级推荐，A级证据)。
②阿司匹林(50～325 mg/日)单药治疗(Ⅰ级推荐，A级证据)，阿司匹林25 mg联合缓释双嘧达莫200 mg(Ⅰ级推荐，B级证据)和氯吡格雷75 mg单药治疗(Ⅱa级推荐，B 级证据)对初始治疗都是可行的。应基于患者危险因素情况、花费、耐受性和其他临床特征来个体化选择抗血小板药物。
③阿司匹林联合氯吡格雷增加了出血的风险，不推荐在缺血性卒中或TIA后用于常规二级预防(Ⅲ级推荐，A级证据)。
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④对阿司匹林过敏的患者，选择氯吡格雷是合理的(Ⅱa级推荐，C级证据)。
⑤服用阿司匹林期间出现缺血性卒中的患者，没有证据表明增加阿司匹林的剂量可额外获益(Ⅱb级推荐，C级证据)。
抗血小板药物
迄今为止，FDA共批准了4种抗血小板药物用于预防卒中或TIA患者的血管事件：阿司匹林、联合应用阿司匹林和双嘧达莫、噻氯匹定和氯吡格雷。总的来说，上述药物使卒中、心肌梗死或死亡相对危险降低了22%，但药物之间的不同却直接影响治疗上的选择。
阿司匹林
阿司匹林对于近期发生过卒中或TIA的患者具有明确的预防作用。一项与安慰剂对照临床试验结果显示，阿司匹林对卒中二级预防效果肯定，使卒中相对风险下降15%(95%CI 6%～23%)。在50～1 500 mg剂量范围内，其受益程度是相近的。反之，阿司匹林不良反应却依剂量不同有很大差异，其最主要的毒性是胃肠道出血，而且剂量越大，风险越大。长期使用低剂量阿司匹林(≤325 mg)的患者，重度胃肠道出血的年风险约0.4%，比不使用的患者高2.5倍。另外，阿司匹林还能增加出血性卒中的风险。
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氯吡格雷
氯吡格雷也属于血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，是继阿司匹林、阿司匹林联合双嘧达莫、噻氯匹定之后的又一个对卒中二级预防有效的药物。有2个临床试验检测了该药在卒中二级预防的作用。
氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件比较研究(CAPRIE)比较了氯吡格雷单药和阿司匹林单药的效果。>19 000例卒中、心肌梗死(MI)或外周血管疾病患者被随机分入阿司匹林325 mg/日或氯吡格雷75 mg/日组。氯吡格雷组患者中，缺血性卒中、MI和血管源性死亡的年发生率为5.32%。相比之下，阿司匹林组为5.83%(RRR 8.7%；95%CI 0.3～16.5；P=0.043)。
卒中二级预防有效性试验(PRoFESS)比较了氯吡格雷和阿司匹林联合缓释双嘧达莫复方制剂的效果。在20 332例缺血性卒中患者中，平均随访2.5年，阿司匹林联合缓释双嘧达莫组受试者中，9.0%出现再发卒中，氯吡格雷组为8.8%(HR 1.01；95%CI 0.92～1.11)。因为可信区间的上限跨越了非劣效界限(HR 1.075)，因此，阿司匹林联合双嘧达莫的疗效不比单用氯吡格雷差。总体来说，氯吡格雷安全性与阿司匹林相当。
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另外，CYP基因出现功能性变异，会影响服用氯吡格雷患者血小板被抑制的效果。
肝酶CYP2 C19是将氯吡格雷转化成活性代谢产物的主要酶。氯吡格雷活性代谢产物的药代动力学和抗血小板试验显示，该药的疗效和抗血小板效应因患者CYP2 C19 酶的基因型不同而异。和非携带者相比，携带者血浆中的氯吡格雷活性代谢产物水平相对下降32%(P<0.001)。
噻氯匹定
噻氯匹定是血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，到目前为止，已有3个临床随机试验中评估了其对脑血管疾病患者的作用。
●加拿大-美国噻氯匹定研究(CATS)在1 053例缺血性卒中患者中比较了噻氯匹定(250 mg，2次/日)和安慰剂预防卒中、MI和血管源性死亡事件的作用。该研究在平均2年的随访期间发现，噻氯匹定治疗组患者每年的终点事件发生较少(11.3% vs. 14.8%，RRR下降23%，95%CI 0.01～0.04)。
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●噻氯匹定-阿司匹林卒中研究(TASS)在3 069例近期发生小卒中或TIA的患者中比较了噻氯匹定250 mg和阿司匹林650 mg的效果。3年后，噻氯匹定组患者卒中或死亡的主要终点事件较低(17% vs. 19%，RRR 12%，95%CI 0.02~0.26，P=0.048)。
●非洲-美洲抗血小板卒中预防研究登记了1 809例近期发生非心源性缺血性卒中的黑人患者，他们接受2次/日噻氯匹定250 mg或者阿司匹林325 mg的治疗。2年研究终点发现，卒中、MI和血管源性死亡的联合风险两组没有差异。
双嘧达莫和阿司匹林
双嘧达莫能够抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性，同时具有协同加强前列环素相关的抑制血小板聚集作用。双嘧达莫联合阿司匹林对伴有TIA或卒中患者的疗效观察至今有4个大型随机临床试验结果。综合这些试验表明，卒中二级预防联合用药至少与单用阿司匹林同样有效，但患者的耐受性相对较差。
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●欧洲卒中预防研究(ESPS-1)随机分配2 500例患者，分为安慰剂组或阿司匹林325 mg联合速效型双嘧达莫75 mg，3次/日。24个月之后分析结果发现，卒中或死亡的概率在阿司匹林联合双嘧达莫组是16%，安慰剂组是25%(RRR 33%，P<0.001)。
●大型研究ESPE-2随机分配6 602例既往有卒中或TIA的患者进入4组：①阿司匹林25 mg联合缓释双嘧达莫200 mg，每日2次；②阿司匹林25 mg，2次/日；③单用缓释双嘧达莫；④安慰剂。与安慰剂组相比，阿司匹林组卒中风险下降18%(P=0.013)，双嘧达莫组下降16%(P=0.039)，联合用药组下降37%(P<0.001)。
与单用阿司匹林相比，联合治疗使卒中风险下降23%(P=0.006)，发生卒中或死亡下降13%(P=0.056)。使用双嘧达莫没有显著增加出血率，但在联合用药组头痛和胃肠道症状却较常见。
, http://www.100md.com ●欧洲-澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验(ESPRIT)是一项前瞻性、随机、开放、设盲终点的研究，比较了6个月内有TIA或缺血性卒中的男性和女性患者中，阿司匹林单药治疗和阿司匹林联合双嘧达莫预防卒中、MI、血管源性死亡和主要出血事件的发生风险。尽管阿司匹林的剂量在30~325 mg/日的范围内变动，但每组的平均剂量是75 mg。双嘧达莫组患者中，83%使用缓释剂型，其余使用速效剂型。3.5年以后观察到：联合治疗组患者中13%出现了主要终点事件。相比之下，阿司匹林单药组为16%(HR 0.80；95%CI 0.66~0.98；绝对风险下降ARR，每年1.0%；95% CI 0.1~1.8)。
●PRoFESS研究显示，在氯吡格雷组和双嘧达莫联合阿司匹林组比较中，卒中复发比例见图1，没有统计学差异。但主要出血事件在阿司匹林联合缓释型双嘧达莫组更常见(4.1% vs. 3.6%)，但未达到统计学意义。不良反应事件导致停药的病例在阿司匹林联合缓释双嘧达莫组更常见(16.4% vs.10.6%)。同时，联合治疗比单药治疗耐受性相对较差。
共2页, 百拇医药(吕佩源)