药物性肝损害的流行病学调查
药物性肝损害(DILI)是指由于药物或其代谢产物引起的肝损害，可以发生在原来没有肝脏疾病的人群，或以往有肝脏疾病的患者在使用某种药物后发生不同程度的肝损害。
DILI的发病率
法国DILI的年发病率是139/100万，丹麦DILI的年发病率是20/100万，英国抗生素所致黄疸型DILI的年发病率是12.7/100万，西班牙药物导致的急性严重肝损害的年发病率是7.4/100万。不同地区之间的DILI的发病率存在差异，可能是由于DILI没有统一的诊断标准、不同地区人群用药种类不同及不同种族人群因遗传所致的药物代谢学差异所致。
国内外DILI的构成比有一定的差异。在美国，DILI占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%。我国DILI构成比低于国外，为0.46%～1.08%，这可能与我国肝炎病毒感染率相对较高，病毒性肝炎患者所占比例相对较高有关。
, 百拇医药
DILI的影响因素
药物种类 抗生素、中枢神经系统药物、非甾体抗炎药是常见的引起DILI的药物。抗生素是非对乙酰氨基酚类中致DILI的主因，而阿莫西林/克拉维酸是导致DILI高发病率的独立危险因素。统计资料显示，对乙酰氨基酚、高效抗逆转病毒药物、抗结核药物是文献报道中最常见的导致DILI的药物，且对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭的首因。
国内外导致DILI的药物构成不同。国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药，国内中药导致的DILI居各种药物之首。中药制剂治疗银屑病等皮肤病及乳腺增生等增生性疾病时最易引起肝损害，而慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者可增加机体对药物毒性的易感性。
近年来，由于肥胖人群的增加，保健、美容的时尚风行，人们更趋向于各种保健品、减肥药的使用，这类药物导致的肝损害正在增加。这些保健品、减肥药一方面可以直接引起肝损害，另一方面可以通过促进或抑制细胞色素P 450的功能来干扰其他药物的代谢而产生肝毒性。
, 百拇医药
药物的剂量、疗程及联合用药 大多数导致DILI的药物与应用剂量有很大的相关性，DILI的程度也与药物疗程及联合用药有关。推荐剂量>50 mg/日的药物，发生肝损害的危险性相对较高；剂量越大肝损害越严重，如丙戊酸、酮康唑和尼克酸等用药剂量均需>100 mg/日，因此，这类药物有较高的肝毒性。推荐剂量>100 mg/日的药物更易发生DILI，而药物效力较强、剂量<10 mg/日即可发挥明显疗效的药物，几乎不具有肝毒性。但有极少数药物不存在剂量相关性，他汀类药物在用药剂量不足时也导致肝损害。资料表明，他汀类药物导致肝损害极少见，但抗逆转录病毒药物可致10%的患者发生肝损害。
药物疗程长者，更易导致肝损害，如维生素A的低剂量长疗程疗法可引起致命性的肝损害。曾有学者用文献计量学的方法对1986～1998年国内外有关中药致肝损害的临床报道进行回顾性研究，发现长期用药导致蓄积中毒或短期用药剂量过大造成的中毒性肝损害，是造成DILI的病因之一。
一些药物在联合用药时，其肝毒性增大，如利福平和异烟肼联合用药较单一用药的肝毒性大。
, 百拇医药
年龄 年龄>50岁可能促进异烟肼导致的肝损害，<30岁的患者中发生肝损害的报道较少，而儿童易出现丙戊酸和水杨酸盐引起的肝损害。抗生素是导致成人DILI的主要药物，而导致儿童DILI的主要是中枢神经系统类药物。
老年人发生DILI的危险性增加。研究结果显示，年龄>40岁，服用扑热息痛疗程达10年的患者易发生急性肝衰竭，随着年龄的增加，其死亡风险及依赖肝移植的比率也明显升高。
性别 一些药物导致的DILI存在着性别差异，如氟烷、氟氯西林、异烟肼、呋喃妥因。红霉素等导致的DILI易出现在女性中，而硫唑嘌呤诱导的肝损伤在男性患者中多见。
DILI在女性患者中多见，如抗结核药物导致的肝损害在女性患者中更常见，药物导致的自身免疫性肝炎仅在女性患者中出现，双氯芬酸致肝损害在患有骨关节炎的女性中更常见。
但来自西班牙的一份资料显示，1994～2007年发生的DILI病例中，不存在明显的性别差异。
, 百拇医药
营养状况和饮食习惯 食物通过一系列的机制调节细胞色素P 450的表达和功能，进而影响疾病的发展。高脂肪、高碳水化合物饮食、十字花科蔬菜和水果等可以上调细胞色素P 450的表达，引起脂肪氧化增多，大量自由基形成，造成组织损伤，影响药物代谢而产生肝毒性。
肥胖是发生DILI的重要危险因素，且肥胖能影响急性肝衰竭的预后。
营养缺乏使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对DILI的易感性。营养状况差的患者中，抗结核药物导致的肝损害明显增加。
饮酒可以造成酒精性肝损害。饮酒使体内谷胱甘肽减少，致药物肝毒性易感性增加。
遗传免疫因素 遗传特异性体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。基因多态性是抗结核药物导致肝损害的危险因素。
, http://www.100md.com 多数药物相对分子质量较小，一般只具有反应原性而无抗原性，很少直接激发机体免疫应答，但在某些特质个体，药物或其他代谢物可作为半抗原与肝特异蛋白结合形成完全抗原，引起变态反应性炎症损伤，因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生DILI。
合并其他疾病 患者合并有肝脏疾病时，药物代谢动力学受到损害，主要体现在药物的肠道吸收、药物与血清蛋白结合、药物的胆汁排泄和肝肠循环、肾对药物清除率等方面的改变，因此更易发生药物蓄积引起肝毒性，导致脂肪肝的发病率也越来越高。
嗜酒、HCV感染、慢性胆汁瘀积的患者体内存在氧化应激和肝纤维化，同时给予药物治疗更易引起DILI。合并有肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗的银屑病患者用甲氨蝶呤治疗时，更易发生肝纤维化。
DILI的表现类型及预后
DILI的表现类型 DILI分3型：肝细胞型、胆汁瘀积型和混合型。肝细胞型是最常见的临床表现类型。
, http://www.100md.com
DILI的预后 在停用损害肝脏药物及保肝、对症支持治疗后，大部分DILI患者可以痊愈。但是，当严重DILI出现急性肝衰竭、国际标准化比值>1.5及肝性脑病时，预后极差。最近发现，极少数DILI患者可以发展为慢性肝病，如肝纤维化。
DILI的预后与其临床表现类型有关，并受个体、药物和环境等因素的影响，急性严重肝细胞型DILI患者合并总胆红素>2.5 mg/ml时，预后极差，病死率可达10%。
对于可疑的DILI患者，我们要及时停药；对已出现凝血功能障碍和肝性脑病患者，应紧急肝移植。
近年来，DILI的患病率逐渐升高，因此，DILI的防护显得尤为重要。在用药过程中要注意以下事项：严格掌握用药的指征，合理用药；尽量小量、短程治疗，避免不必要的长疗程用药及联合用药；保护易感人群，如妊娠妇女、老年人、新生儿等；避免危险因素，如饥饿或空腹状态下服药、饮酒后服药；注意对肝药酶检测，老年患者要定期查血常规、肝功能；及时发现、及时处理，如停药及保肝、解毒、对症支持治疗等。, 百拇医药(刘士敬)
DILI的发病率
法国DILI的年发病率是139/100万，丹麦DILI的年发病率是20/100万，英国抗生素所致黄疸型DILI的年发病率是12.7/100万，西班牙药物导致的急性严重肝损害的年发病率是7.4/100万。不同地区之间的DILI的发病率存在差异，可能是由于DILI没有统一的诊断标准、不同地区人群用药种类不同及不同种族人群因遗传所致的药物代谢学差异所致。
国内外DILI的构成比有一定的差异。在美国，DILI占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%。我国DILI构成比低于国外，为0.46%～1.08%，这可能与我国肝炎病毒感染率相对较高，病毒性肝炎患者所占比例相对较高有关。
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DILI的影响因素
药物种类 抗生素、中枢神经系统药物、非甾体抗炎药是常见的引起DILI的药物。抗生素是非对乙酰氨基酚类中致DILI的主因，而阿莫西林/克拉维酸是导致DILI高发病率的独立危险因素。统计资料显示，对乙酰氨基酚、高效抗逆转病毒药物、抗结核药物是文献报道中最常见的导致DILI的药物，且对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭的首因。
国内外导致DILI的药物构成不同。国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药，国内中药导致的DILI居各种药物之首。中药制剂治疗银屑病等皮肤病及乳腺增生等增生性疾病时最易引起肝损害，而慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者可增加机体对药物毒性的易感性。
近年来，由于肥胖人群的增加，保健、美容的时尚风行，人们更趋向于各种保健品、减肥药的使用，这类药物导致的肝损害正在增加。这些保健品、减肥药一方面可以直接引起肝损害，另一方面可以通过促进或抑制细胞色素P 450的功能来干扰其他药物的代谢而产生肝毒性。
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药物的剂量、疗程及联合用药 大多数导致DILI的药物与应用剂量有很大的相关性，DILI的程度也与药物疗程及联合用药有关。推荐剂量>50 mg/日的药物，发生肝损害的危险性相对较高；剂量越大肝损害越严重，如丙戊酸、酮康唑和尼克酸等用药剂量均需>100 mg/日，因此，这类药物有较高的肝毒性。推荐剂量>100 mg/日的药物更易发生DILI，而药物效力较强、剂量<10 mg/日即可发挥明显疗效的药物，几乎不具有肝毒性。但有极少数药物不存在剂量相关性，他汀类药物在用药剂量不足时也导致肝损害。资料表明，他汀类药物导致肝损害极少见，但抗逆转录病毒药物可致10%的患者发生肝损害。
药物疗程长者，更易导致肝损害，如维生素A的低剂量长疗程疗法可引起致命性的肝损害。曾有学者用文献计量学的方法对1986～1998年国内外有关中药致肝损害的临床报道进行回顾性研究，发现长期用药导致蓄积中毒或短期用药剂量过大造成的中毒性肝损害，是造成DILI的病因之一。
一些药物在联合用药时，其肝毒性增大，如利福平和异烟肼联合用药较单一用药的肝毒性大。
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年龄 年龄>50岁可能促进异烟肼导致的肝损害，<30岁的患者中发生肝损害的报道较少，而儿童易出现丙戊酸和水杨酸盐引起的肝损害。抗生素是导致成人DILI的主要药物，而导致儿童DILI的主要是中枢神经系统类药物。
老年人发生DILI的危险性增加。研究结果显示，年龄>40岁，服用扑热息痛疗程达10年的患者易发生急性肝衰竭，随着年龄的增加，其死亡风险及依赖肝移植的比率也明显升高。
性别 一些药物导致的DILI存在着性别差异，如氟烷、氟氯西林、异烟肼、呋喃妥因。红霉素等导致的DILI易出现在女性中，而硫唑嘌呤诱导的肝损伤在男性患者中多见。
DILI在女性患者中多见，如抗结核药物导致的肝损害在女性患者中更常见，药物导致的自身免疫性肝炎仅在女性患者中出现，双氯芬酸致肝损害在患有骨关节炎的女性中更常见。
但来自西班牙的一份资料显示，1994～2007年发生的DILI病例中，不存在明显的性别差异。
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营养状况和饮食习惯 食物通过一系列的机制调节细胞色素P 450的表达和功能，进而影响疾病的发展。高脂肪、高碳水化合物饮食、十字花科蔬菜和水果等可以上调细胞色素P 450的表达，引起脂肪氧化增多，大量自由基形成，造成组织损伤，影响药物代谢而产生肝毒性。
肥胖是发生DILI的重要危险因素，且肥胖能影响急性肝衰竭的预后。
营养缺乏使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对DILI的易感性。营养状况差的患者中，抗结核药物导致的肝损害明显增加。
饮酒可以造成酒精性肝损害。饮酒使体内谷胱甘肽减少，致药物肝毒性易感性增加。
遗传免疫因素 遗传特异性体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。基因多态性是抗结核药物导致肝损害的危险因素。
, http://www.100md.com 多数药物相对分子质量较小，一般只具有反应原性而无抗原性，很少直接激发机体免疫应答，但在某些特质个体，药物或其他代谢物可作为半抗原与肝特异蛋白结合形成完全抗原，引起变态反应性炎症损伤，因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生DILI。
合并其他疾病 患者合并有肝脏疾病时，药物代谢动力学受到损害，主要体现在药物的肠道吸收、药物与血清蛋白结合、药物的胆汁排泄和肝肠循环、肾对药物清除率等方面的改变，因此更易发生药物蓄积引起肝毒性，导致脂肪肝的发病率也越来越高。
嗜酒、HCV感染、慢性胆汁瘀积的患者体内存在氧化应激和肝纤维化，同时给予药物治疗更易引起DILI。合并有肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗的银屑病患者用甲氨蝶呤治疗时，更易发生肝纤维化。
DILI的表现类型及预后
DILI的表现类型 DILI分3型：肝细胞型、胆汁瘀积型和混合型。肝细胞型是最常见的临床表现类型。
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DILI的预后 在停用损害肝脏药物及保肝、对症支持治疗后，大部分DILI患者可以痊愈。但是，当严重DILI出现急性肝衰竭、国际标准化比值>1.5及肝性脑病时，预后极差。最近发现，极少数DILI患者可以发展为慢性肝病，如肝纤维化。
DILI的预后与其临床表现类型有关，并受个体、药物和环境等因素的影响，急性严重肝细胞型DILI患者合并总胆红素>2.5 mg/ml时，预后极差，病死率可达10%。
对于可疑的DILI患者，我们要及时停药；对已出现凝血功能障碍和肝性脑病患者，应紧急肝移植。
近年来，DILI的患病率逐渐升高，因此，DILI的防护显得尤为重要。在用药过程中要注意以下事项：严格掌握用药的指征，合理用药；尽量小量、短程治疗，避免不必要的长疗程用药及联合用药；保护易感人群，如妊娠妇女、老年人、新生儿等；避免危险因素，如饥饿或空腹状态下服药、饮酒后服药；注意对肝药酶检测，老年患者要定期查血常规、肝功能；及时发现、及时处理，如停药及保肝、解毒、对症支持治疗等。, 百拇医药(刘士敬)
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