黛力新联合A型肉毒素治疗面肌痉挛临床观察
doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2017.20.17
科研项目 温岭市级课题
摘要 目的：观察黛力新配合A型肉毒素治疗面肌痉挛的临床疗效。方法：将96例面肌痉挛患者随机分为治疗组47例和对照组49例。两组均注射A型肉毒素治疗，治疗组加服黛力新，与对照组在不同时间点进行疗效对比观察。结果：治疗组疗效在治疗后4个月及6个月时显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：较单用A型肉毒素，黛力新配合A型肉毒素治疗面肌痉挛可显著提高疗效。
关键词 面肌痉挛；A型肉毒毒素；黛力新
面肌痉挛属于颅面肌张力障碍性疾病，是周围面神经疾病的一种，其特点多为出现于一侧面神经所支配面肌反复不自主的抽搐，发病患者群常见于50岁左右，女性多于男性，病情大部分不能自行缓解，给患者带来生理和心理上的痛苦，严重影响工作和生活。目前该病的治疗主要有药物治疗、肉毒素治疗和外科手术治疗。药物治疗不良反应大且不能根治；手术治疗有一定的风险，如潜在的严重并发症；因为安全、简便，且可重复使用，A型肉毒素治疗成为本病的首选治疗方法，但由于疗效持续时间较短(3个月左右)，患者需要频繁重复治疗。为了延长A型肉毒素的治疗周期，我们在临床实践中应用黛力新配合A型肉毒素治疗面肌痉挛取得较好的效果。本研究通过黛力新配合A型肉毒素治疗与单纯肉毒素局部注射治疗的疗效进行对比研究，观察协同疗效和不良反应，为该病的临床治疗创新提供依据。
资料与方法
2008年6月-2013年12月收治面肌痉挛患者96例，采用随机数字表法将患者分两组，即对照组49例和治疗组47例。对照组45例f脱失4例)，男12例，女33例，年齡22～70岁；治疗组45例(脱失2例)，男11例，女34例，年龄22～71岁。所有患者既往均未使用过A型肉毒素，在一般情况方面如年龄、痉挛强度分级和性别的比较，两组具有可比性(P>0.05)。
纳入和排除标准：纳入标准：一侧面肌不自主痉挛出现于既往的病程中，满足《实用神经病学》的诊断标准。排除标准：其他颅面部肌张力障碍，如习惯性可自我控制的面肌痉挛、Meige综合征、双侧眼睑痉挛、精神心理性疾病、面肌纤维抽搐等；没有办法进行随访者。
痉挛程度：按Cohen、Albert强度对痉挛程度进行分级。0级：无痉挛；Ⅰ级：因外部刺激而增多的瞤目；Ⅱ级：出现于面肌的轻微抽搐，程度是轻度，没有功能障碍；Ⅲ级：明显痉挛，程度为中度，功能障碍轻微；Ⅳ级：痉挛和功能障碍严重，对工作有一定影响。所有入组患者均符合汉密尔顿抑郁量表(17项表)评分[HAMD和/或汉密尔顿焦虑量表(14项表)评分(HAMA)]分别>8分和>7分。
方法：两组均采用A型肉毒素，用4 mL 0.9%生理盐水稀释成25 U/mL，即为2.5 U/0.1 mL，稀释时以45°的角度将针头插入安瓿内，瓶内真空会将生理盐水自动全部吸入，拔出针筒，轻摇药瓶使其充分溶解，避免快速翻转以致肉毒素破坏，影响效果。然后用1 mL皮试注射器，缓慢抽取稀释液，接上相应针头，进行面部肌肉多点注射。一般每点注射0.1 mL，含A型肉毒素2.5U。依据痉挛肌肉选取面部注射位点，常用的注射位点有上下眼睑的中外1/3交界点、中、内1/3交界点共4点，距睑缘1～2mm，外眦部的眼轮匝肌位点在距眼角1 cm左右处，上颌区位点在下睑的正对下方约2 cm处，患侧上下唇与口角的中点处，距唇缘线3～5mm以及口角外缘约1 cm处各一位点；必要时酌情再选取皱眉肌、额肌、颧肌等肌内注射位点。睑缘注射采用皮下注射，每点注射量为2U；其余均采用肌内注射，每点注射量2.5U。1个疗程的总剂量为注射量总和，总剂量20～30U，注射结束后观察30min，无特殊反应即可离院。治疗组在注射A型肉毒素后加服黛力新，每晨1片，连服3个月；再减为1/2片，每晨1次，服1个月；继续减为1/4片，每晨1次，服1个月；总疗程5个月。在治疗及观察期间均不将其他治疗面肌痉挛的药物加入两组内。治疗前签署知情同意书，对两组患者的临床基本信息进行收集，如病程、伴随症状、年龄、性别等。
观察指标：治疗后第1个月每周检查1次，以后每月电话随访或门诊复诊1次，进行定级评估，疗效评定，并记录其HAMD和HAMA评分。同时记录患者不良反应情况。
疗效评定标准：①完全缓解：痉挛强度降至0级；②明显缓解：痉挛分级下降1～2级；③部分缓解：痉挛分级下降1级；④无效：痉挛分级没有任何降低。
复发标准：完全缓解的患者，出现肉眼可见的面肌任何部位的痉挛；部分缓解患者，则出现加重1级以上的面肌痉挛。
统计学方法：采用SPSS 13.0对资料进行统计分析，计数资料用X2检验，(x±s)表示计量资料，采用t检验，差异有统计学意义的标准是P<0.05。
结果
两组疗效比较：2个月后两组有效率比较，治疗组较对照组有所提高，但两者差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。治疗组有效率在4个月及6个月后均比对照组显著提高(P<0.05)，见表2、表3。
两组患者治疗前后HAMD及HAMA评分变化：治疗组在治疗后2个月、4个月、6个月时焦虑、抑郁明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。
不良反应：所有患者中均未出现过敏及全身中毒反应，而局部不良反应短暂、轻微，表现为注射部位局部瘀斑5例，一般2周内消退，眼睑闭合不全5例，上睑轻度下垂6例，口角流涎10例，结膜干涩流泪2例，均于2周内自然消退。
讨论
面肌痉挛是指第Ⅶ对颅神经支配的面部肌肉的不自主的反复发作性抽动，表现为强直性、阵挛性或混合性。常从眼轮匝肌起病，逐渐影响其他面肌，单侧常见，可因劳累、紧张、焦虑及面部自主活动而加剧，是神经内科门诊较为常见的一种慢性病。目前多认为面肌痉挛的发病机理是在面神经通路上某些部位，一些病理性刺激起作用而造成的，部分患者可能是因为动脉硬化性扩张或面神经炎发生在椎-基底动脉系统后脱髓鞘变性以及桥小脑角炎症所引起的，肿瘤压迫也同样会致病。另有研究认为面肌痉挛发生可能的主要病理生理基础为增高的面神经运动核兴奋性。但是由于目前仍未找到面肌痉挛明确的发病机理，在临床治疗过程中存在一定的困难。因药物不良反应大，治疗效果不佳，患者以老年为多，外科手术潜在的风险大，后遗症常见，且费用高，患者往往难以接受。1985年Mauriello、Carruthers等首先采用了A型肉毒素对面肌痉挛进行治疗，取得的疗效显著，故该治疗逐渐成为面肌痉挛治疗的首选方法。A型肉毒素是一种神经毒素，是一种高分子蛋白，这种毒素是G+厌氧芽孢肉毒梭菌在生长繁殖中产生的，具有极强的毒性。其作用机理是毒素在外周胆碱能神经末梢选择性地起作用，对突触前膜乙酰胆碱的释放起到了抑制作用，从而出现肌肉松弛性麻痹。但A型肉毒素对面肌痉挛的疗效不持久，一般可维持3个月左右，运动神经末梢旁生新芽，形成新的运动终板支配肌肉，又可出现肌痉挛症状。本研究亦提示这种疗效是短暂的。大剂量注射并不能增加疗效，多次短时间内注射也不能有效地提高疗效，因本身A型肉毒素就具有抗原性，体内抗体会因在较短时间随较大剂量的注射而出现，导致了重复注射时疗效下降，反而增加不良反应的发生率。这样就为临床寻找一种延长肉毒素注射治疗周期的方法提供了契机。
长期的不自主频发抽搐出现于面部肌肉，会对患者的正常生活造成严重影响，同时对工作和人际交往也产生影响，这些会形成极大的心理应激源，再加上患者对自身疾病的担心，精神紧张、焦虑、抑郁等负性情绪反应很容易出现，这些不良的情绪往往又会使面肌痉挛程度加重。面肌痉挛患者的生存质量明显下降，严重的伴随负性情绪，如抑郁，这是Serrano-Duenas等研究发现的。国内王宏等发现面肌痉挛患者中伴有焦虑和抑郁的比率分别是64.1%和31.3%。而这些负性情绪会对患者的康复治疗效果产生严重影响。有报道指出，面肌痉挛患者存在恐惧、紧张、急躁和忧虑心理，面肌痉挛患者伴有焦虑、抑郁的明显高于其他内科疾病。基于以上研究结果，对于原发性眼睑痉挛患者行抗精神心理疾病治疗具有一定的理论基础。黛力新是一种新型合剂，由小剂量氟哌噻吨和美利曲辛组成，其中，氟哌噻吨可使脑内存在于突触间隙中的多巴胺的含量提高，而美利曲辛则对突触前膜对去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取有抑制效果。黛力新的药理作用则是这两种成分综合产生的结果，对中枢神经系统的调整功能具有协同作用，同时黛力新还具有抗焦虑、抗抑郁作用。两种活性成分协同可产生较强的抗抑郁作用，且两药不良反应相互拮抗，因此不良反应少，可以长期服用。
本研究中应用黛力新配合A型肉毒素治疗面肌痉挛显示，治疗后4个月、6个月治疗组疗效均明显优于对照组(P<0.05)，且治疗后HAMD及HAMA评分明显较治疗前下降，差异有统计学意义。说明与单用A型肉毒素比较，黛力新配合A型肉毒素对面肌痉挛进行治疗，可以使疗效显著提高并使复发时间延退，可能因为黛力新使患者的精神心理状态得到改善，将由于面肌痉挛导致的焦虑、抑郁状态这一恶性循环打破了，这使得局部肉毒素注射的疗效更持迟，产生的不良反应少，使患者心理负担进一步减轻，同时也使治疗费用减少，不失为一种有效的治疗手段。但由于样本量不够大，需要临床上进一步研究，以便于推广应用。 (叶小斌等)
科研项目 温岭市级课题
摘要 目的：观察黛力新配合A型肉毒素治疗面肌痉挛的临床疗效。方法：将96例面肌痉挛患者随机分为治疗组47例和对照组49例。两组均注射A型肉毒素治疗，治疗组加服黛力新，与对照组在不同时间点进行疗效对比观察。结果：治疗组疗效在治疗后4个月及6个月时显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：较单用A型肉毒素，黛力新配合A型肉毒素治疗面肌痉挛可显著提高疗效。
关键词 面肌痉挛；A型肉毒毒素；黛力新
面肌痉挛属于颅面肌张力障碍性疾病，是周围面神经疾病的一种，其特点多为出现于一侧面神经所支配面肌反复不自主的抽搐，发病患者群常见于50岁左右，女性多于男性，病情大部分不能自行缓解，给患者带来生理和心理上的痛苦，严重影响工作和生活。目前该病的治疗主要有药物治疗、肉毒素治疗和外科手术治疗。药物治疗不良反应大且不能根治；手术治疗有一定的风险，如潜在的严重并发症；因为安全、简便，且可重复使用，A型肉毒素治疗成为本病的首选治疗方法，但由于疗效持续时间较短(3个月左右)，患者需要频繁重复治疗。为了延长A型肉毒素的治疗周期，我们在临床实践中应用黛力新配合A型肉毒素治疗面肌痉挛取得较好的效果。本研究通过黛力新配合A型肉毒素治疗与单纯肉毒素局部注射治疗的疗效进行对比研究，观察协同疗效和不良反应，为该病的临床治疗创新提供依据。
资料与方法
2008年6月-2013年12月收治面肌痉挛患者96例，采用随机数字表法将患者分两组，即对照组49例和治疗组47例。对照组45例f脱失4例)，男12例，女33例，年齡22～70岁；治疗组45例(脱失2例)，男11例，女34例，年龄22～71岁。所有患者既往均未使用过A型肉毒素，在一般情况方面如年龄、痉挛强度分级和性别的比较，两组具有可比性(P>0.05)。
纳入和排除标准：纳入标准：一侧面肌不自主痉挛出现于既往的病程中，满足《实用神经病学》的诊断标准。排除标准：其他颅面部肌张力障碍，如习惯性可自我控制的面肌痉挛、Meige综合征、双侧眼睑痉挛、精神心理性疾病、面肌纤维抽搐等；没有办法进行随访者。
痉挛程度：按Cohen、Albert强度对痉挛程度进行分级。0级：无痉挛；Ⅰ级：因外部刺激而增多的瞤目；Ⅱ级：出现于面肌的轻微抽搐，程度是轻度，没有功能障碍；Ⅲ级：明显痉挛，程度为中度，功能障碍轻微；Ⅳ级：痉挛和功能障碍严重，对工作有一定影响。所有入组患者均符合汉密尔顿抑郁量表(17项表)评分[HAMD和/或汉密尔顿焦虑量表(14项表)评分(HAMA)]分别>8分和>7分。
方法：两组均采用A型肉毒素，用4 mL 0.9%生理盐水稀释成25 U/mL，即为2.5 U/0.1 mL，稀释时以45°的角度将针头插入安瓿内，瓶内真空会将生理盐水自动全部吸入，拔出针筒，轻摇药瓶使其充分溶解，避免快速翻转以致肉毒素破坏，影响效果。然后用1 mL皮试注射器，缓慢抽取稀释液，接上相应针头，进行面部肌肉多点注射。一般每点注射0.1 mL，含A型肉毒素2.5U。依据痉挛肌肉选取面部注射位点，常用的注射位点有上下眼睑的中外1/3交界点、中、内1/3交界点共4点，距睑缘1～2mm，外眦部的眼轮匝肌位点在距眼角1 cm左右处，上颌区位点在下睑的正对下方约2 cm处，患侧上下唇与口角的中点处，距唇缘线3～5mm以及口角外缘约1 cm处各一位点；必要时酌情再选取皱眉肌、额肌、颧肌等肌内注射位点。睑缘注射采用皮下注射，每点注射量为2U；其余均采用肌内注射，每点注射量2.5U。1个疗程的总剂量为注射量总和，总剂量20～30U，注射结束后观察30min，无特殊反应即可离院。治疗组在注射A型肉毒素后加服黛力新，每晨1片，连服3个月；再减为1/2片，每晨1次，服1个月；继续减为1/4片，每晨1次，服1个月；总疗程5个月。在治疗及观察期间均不将其他治疗面肌痉挛的药物加入两组内。治疗前签署知情同意书，对两组患者的临床基本信息进行收集，如病程、伴随症状、年龄、性别等。
观察指标：治疗后第1个月每周检查1次，以后每月电话随访或门诊复诊1次，进行定级评估，疗效评定，并记录其HAMD和HAMA评分。同时记录患者不良反应情况。
疗效评定标准：①完全缓解：痉挛强度降至0级；②明显缓解：痉挛分级下降1～2级；③部分缓解：痉挛分级下降1级；④无效：痉挛分级没有任何降低。
复发标准：完全缓解的患者，出现肉眼可见的面肌任何部位的痉挛；部分缓解患者，则出现加重1级以上的面肌痉挛。
统计学方法：采用SPSS 13.0对资料进行统计分析，计数资料用X2检验，(x±s)表示计量资料，采用t检验，差异有统计学意义的标准是P<0.05。
结果
两组疗效比较：2个月后两组有效率比较，治疗组较对照组有所提高，但两者差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。治疗组有效率在4个月及6个月后均比对照组显著提高(P<0.05)，见表2、表3。
两组患者治疗前后HAMD及HAMA评分变化：治疗组在治疗后2个月、4个月、6个月时焦虑、抑郁明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。
不良反应：所有患者中均未出现过敏及全身中毒反应，而局部不良反应短暂、轻微，表现为注射部位局部瘀斑5例，一般2周内消退，眼睑闭合不全5例，上睑轻度下垂6例，口角流涎10例，结膜干涩流泪2例，均于2周内自然消退。
讨论
面肌痉挛是指第Ⅶ对颅神经支配的面部肌肉的不自主的反复发作性抽动，表现为强直性、阵挛性或混合性。常从眼轮匝肌起病，逐渐影响其他面肌，单侧常见，可因劳累、紧张、焦虑及面部自主活动而加剧，是神经内科门诊较为常见的一种慢性病。目前多认为面肌痉挛的发病机理是在面神经通路上某些部位，一些病理性刺激起作用而造成的，部分患者可能是因为动脉硬化性扩张或面神经炎发生在椎-基底动脉系统后脱髓鞘变性以及桥小脑角炎症所引起的，肿瘤压迫也同样会致病。另有研究认为面肌痉挛发生可能的主要病理生理基础为增高的面神经运动核兴奋性。但是由于目前仍未找到面肌痉挛明确的发病机理，在临床治疗过程中存在一定的困难。因药物不良反应大，治疗效果不佳，患者以老年为多，外科手术潜在的风险大，后遗症常见，且费用高，患者往往难以接受。1985年Mauriello、Carruthers等首先采用了A型肉毒素对面肌痉挛进行治疗，取得的疗效显著，故该治疗逐渐成为面肌痉挛治疗的首选方法。A型肉毒素是一种神经毒素，是一种高分子蛋白，这种毒素是G+厌氧芽孢肉毒梭菌在生长繁殖中产生的，具有极强的毒性。其作用机理是毒素在外周胆碱能神经末梢选择性地起作用，对突触前膜乙酰胆碱的释放起到了抑制作用，从而出现肌肉松弛性麻痹。但A型肉毒素对面肌痉挛的疗效不持久，一般可维持3个月左右，运动神经末梢旁生新芽，形成新的运动终板支配肌肉，又可出现肌痉挛症状。本研究亦提示这种疗效是短暂的。大剂量注射并不能增加疗效，多次短时间内注射也不能有效地提高疗效，因本身A型肉毒素就具有抗原性，体内抗体会因在较短时间随较大剂量的注射而出现，导致了重复注射时疗效下降，反而增加不良反应的发生率。这样就为临床寻找一种延长肉毒素注射治疗周期的方法提供了契机。
长期的不自主频发抽搐出现于面部肌肉，会对患者的正常生活造成严重影响，同时对工作和人际交往也产生影响，这些会形成极大的心理应激源，再加上患者对自身疾病的担心，精神紧张、焦虑、抑郁等负性情绪反应很容易出现，这些不良的情绪往往又会使面肌痉挛程度加重。面肌痉挛患者的生存质量明显下降，严重的伴随负性情绪，如抑郁，这是Serrano-Duenas等研究发现的。国内王宏等发现面肌痉挛患者中伴有焦虑和抑郁的比率分别是64.1%和31.3%。而这些负性情绪会对患者的康复治疗效果产生严重影响。有报道指出，面肌痉挛患者存在恐惧、紧张、急躁和忧虑心理，面肌痉挛患者伴有焦虑、抑郁的明显高于其他内科疾病。基于以上研究结果，对于原发性眼睑痉挛患者行抗精神心理疾病治疗具有一定的理论基础。黛力新是一种新型合剂，由小剂量氟哌噻吨和美利曲辛组成，其中，氟哌噻吨可使脑内存在于突触间隙中的多巴胺的含量提高，而美利曲辛则对突触前膜对去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取有抑制效果。黛力新的药理作用则是这两种成分综合产生的结果，对中枢神经系统的调整功能具有协同作用，同时黛力新还具有抗焦虑、抗抑郁作用。两种活性成分协同可产生较强的抗抑郁作用，且两药不良反应相互拮抗，因此不良反应少，可以长期服用。
本研究中应用黛力新配合A型肉毒素治疗面肌痉挛显示，治疗后4个月、6个月治疗组疗效均明显优于对照组(P<0.05)，且治疗后HAMD及HAMA评分明显较治疗前下降，差异有统计学意义。说明与单用A型肉毒素比较，黛力新配合A型肉毒素对面肌痉挛进行治疗，可以使疗效显著提高并使复发时间延退，可能因为黛力新使患者的精神心理状态得到改善，将由于面肌痉挛导致的焦虑、抑郁状态这一恶性循环打破了，这使得局部肉毒素注射的疗效更持迟，产生的不良反应少，使患者心理负担进一步减轻，同时也使治疗费用减少，不失为一种有效的治疗手段。但由于样本量不够大，需要临床上进一步研究，以便于推广应用。 (叶小斌等)