曲古抑菌素A对结肠癌细胞株SW480细胞周期影响的机制研究
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摘 要：为了研究组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂曲古抑菌素A(TSA)对结肠癌细胞周期和凋亡的影响，初步探讨TSA作用细胞周期的可能机制，将人结肠癌细胞系SW480经TSA处理后，运用流式细胞术检测细胞周期、凋亡以及细胞周期素的变化，最后采用western-blot对细胞周期相关的基因进行检测。结果表明，TSA处理细胞后，TSA能够延缓细胞周期G1-S进程，阻滞细胞于G1期，并且影响细胞周期素cycliE、cyclinA聚集，而对凋亡无明显的影响。Westem-blot显示，TSA能够上调p21Wafl/Cipl、p27Kipl的表达，下调CDK2、cyclinE以及cycli-nA的表达。以上结果说明在结肠癌细胞中，TSA能够通过上调p21Waftl/Cipl、p27Kipl的表达以及下调CDK2、cy-clinE、cyclinA的表达，从而阻滞细胞周期于G1期，最终影响肿瘤细胞的生长，以上研究为HDAC抑制剂应用于结肠癌治疗提供了理论依据。
关键词：结肠癌；曲古抑菌素A(TSA)；细胞周期
中图分类号：Q786；R735.3+5
文献标识码：A
文章编号：1007—7847(2006)01-0039-06
真核细胞中，遗传信息贮藏在高度保守的染色质中，染色质的基本结构单位是核小体，核小体是由146 bp的DNA包绕着核心组蛋白构成的，核心组蛋白包括：H2A、H2B、H3、H4.核心组蛋白在进化中是高度保守的，而可被翻译后修饰的主要是核小体外的N端的氨基酸尾巴。组蛋白末端能被各种不同的翻译后修饰，包括：乙酰化、甲基化、磷酸化。其中乙酰化、泛素化修饰赖氨酸；磷酸化修饰苏氨酸、丝氨酸；甲基化既能修饰精氨酸又能修饰赖氨酸。
现在研究得比较清楚的翻译后修饰是乙酰化修饰对细胞生物学的影响，通常情况下，HDAC(组蛋白去乙酰化酶)和HATs(组蛋白乙酰化酶)调节着赖氨酸和精氨酸的乙酰化状态，以保持基因的活性或失活状况，组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关，组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关。乙酰化转移酶(HATs)主要是在组蛋白H3、H4的N端尾上的赖氨酸加上乙酰基，去乙酰化酶(HDACs)则相反，不同位置的修饰均需要特定的酶来完成。乙酰化酶家族可作为辅激活因子调控转录，调节细胞周期，参与DNA损伤修复，还可作为DNA结合蛋白。去乙酰化酶家族则和染色体易位、转录调控、基因沉默、细胞周期、细胞分化和增殖以及细胞凋亡相关。
结肠癌是多基因、多步骤的致癌过程，包括癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活等。而在基因的表达调控中，表观遗传修饰有着重要的作用，主要包括DNA甲基化修饰和组蛋白乙酰化修饰。曲古抑菌素A(trichostatinA，TSA)是去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。HDAC抑制剂可以通过抑制组蛋白去乙酰基酶(HDACs)，阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑，从而达到抗肿瘤效应，本研究通过TSA体外作用于结肠癌细胞SW480，对处理作用前后细胞的细胞周期、细胞周期素以及相关的蛋白表达进行观察与研究 ......
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