Op18/stathmin信号调控的研究进展(3)
成的神经原移行能力衰减或增加；同样，在肉瘤细胞，当Op18/stathmin过表达时，细胞移行能力加强，Op18/stathmin表达被抑制时，细胞移行能力降低，同样，p27Kip1能以剂量依赖的方式减少Op18/stathmin捕获微管蛋白能力，Op18/stathmin与p27Kip1相互作用影响微管的稳定性，伴随影响细胞移行；在大部分原发性肿瘤，p27Kip1Op18/stathmin显示高比例(>1)，而转移性肿瘤比例中小于1，在转移性乳腺癌中都存在HER2过表达(c-erbB2/HER-2/neu基因编码产物p185erb2，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体家族成员)，抗HER2的靶向抗体能上调p27Kip1表达，目前抗HER2抗体正作为一种治疗转移性乳腺癌的前沿疗法，在缺乏Op18/stathmin表达的鼠胚成纤维细胞(MEFs)，细胞的移行发生障碍。
3.5 细胞增殖
, 百拇医药
Op18/stathmin表达与细胞的增殖密切相关，在HL60细胞被诱导终末分化和停止增殖中，首次证实Op18/stathmin是一种广泛存在，17kDa快速磷酸化的蛋白质，非磷酸化的Op18在细胞增殖中起重要作用，在白血病细胞中，Op18/stathmin高水平表达；增殖的、正常的淋巴细胞中等水平表达；当细胞停止增殖时，Op18/stathmin表达水平大幅度衰减，同样，正常淋巴细胞被诱导增殖Op18/stathmin表达水平显著增加，说明淋巴细胞的增殖与Op18/stathmin表达正相关，在正常的、良性的癌性卵巢组织中，在133例原发性乳腺癌中，大约22%乳腺癌组织Op18/stathmin蛋白与mRNA水平均过表达，明显与肿瘤细胞增殖性相关并显示高度的侵犯性；在实体肿瘤中，相对于高分化低增殖性肿瘤，高增殖性的低分化恶性肿瘤表达更高水平的Op18/stathmin，在人与鼠正常组织中，细胞更新快的组织如睾丸和造血组织，Op18/stathmin高水平表达。特别是上皮组织，增生细胞相对于邻近分化细胞表达水平高，而且在新生组织的表达水平高于成年组织，总之无论正常或恶性细胞，Op18/stathmin表达与细胞增殖密切相关。
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3.6 细胞死亡诱导
TNF诱导肉瘤细胞L929死亡不依赖Caspase活化与细胞色素C的释放而是依赖线粒体产生的活性氧，TNF诱导Op18超磷酸化，TNF主要磷酸化位点为Serl6/63，超磷酸化的Op18导致MT卷曲和延伸，TNF诱导Op18超磷酸化稳定MT促进细胞死亡，说明Op18在将细胞死亡信号传递到线粒体中起重要作用。
3.7 转化细胞表型维持
癌细胞不依赖底物锚定或血清也能生长，但Op18/stathmin表达衰减后却不再能独立生长，cJun是AP-1转录因子的一个主要成分，介导细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学行为，在诱导表达cJun的Rat-1a纤维母细胞，反义寡核苷酸干扰Op18/stathmin表达，能抑制Rat-1a非黏附性生长；Opl8-antisense-RNA抑制Op18表达，细胞丧失血清独立的锚定生长功能和细胞生长阻滞；抑制Op18表达会导致白血病细胞肿瘤原型的显著抑制，高水平的Op18对维持转化细胞表型是必须的。
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4 问题与展望
Op18/stathmin过表达或表达抑制均不影响细胞进入有丝分裂期，但影响细胞分裂与分化，具体的作用机制不清：真核细胞的多核巨细胞均呈Op18/stathmin表达下调，导致形成不典型纺锤体，诱导多倍体分化倾向，多数肿瘤细胞也呈现多核，但Op18/stathmin表达却正常或异常偏高；不同类型细胞表达Op18/stathmin差别很大，对细胞周期调控作用是否也存在差别，机制怎样：Op18/stathmin高表达是否一定与肿瘤细胞高增殖性有关，是什么样的机制导致增生快的组织性中高表达；PPl作用的底物不是Op18/stathmin，但PPl对后期微管延伸与染色体分离非常重要，说明调节微管动力学机制有多种途径：Plkl在有丝分裂期不同阶段，分别位于中心体、染色体、纺锤体及中体上，除了通过磷酸化Op18/stathmin调节有丝分裂纺锤的形成外，还可能有其它多种调节方式；p27kip1与Op18/stathmin作用控制细胞移行作用机制不清，Op18/stathmin在肿瘤细胞一般呈高表达，如果是直接作用，在原发性肿瘤，细胞内的p27kip1浓度足够高抑制Op18/stathmin介导的肿瘤细胞移行与侵犯，但却会引起细胞周期阻滞，影响肿瘤细胞的增殖，如果是间接作用，之间的媒介是什么?在正常胚胎细胞，过表达或表达抑制均有可能削弱细胞的移行能力，所以Op18/stathmin含量在正常细胞是否存在一个动态平衡点，它又与哪些因素有关等等，总之，Op18/stathmin整合传导不同的信号调节微管动力学，而微管直接与亚细胞结构，细胞皮层相互作用，介导细胞表型的维持与细胞的移行，Op18/stathmin通过影响细胞骨架参与调控细胞形态与移行，及肿瘤细胞恶性表型的维持，转移与侵犯等，通过调节微管动力学参与细胞周期，细胞生长与增殖，细胞转化及死亡等各种生物学行为变化，是一个有望在肿瘤治疗中取得突破的、非常重要的潜在靶标，但Op18/stathmin的调控涉及一个非常复杂的网络，目前对Op18/stathmin许多作用机制仍不是很清楚，有待进一步探索，可能我们对Op18/stathmin了解与重视程度与其扮演的重要作用是极不相称的。
作者简介：林雪迟(1971-)，男，湖南安乡人，中南大学湘雅医学院肿瘤研究所博士研究生，主要从事肿瘤信号传导研究；曹亚(1951-)，女，湖南长沙人，中南大学湘雅医学院肿瘤研究所教授，博士生导师，通讯作者，主要从事肿瘤分子生物学研究。, http://www.100md.com(林雪迟 曹 亚)
3.5 细胞增殖
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Op18/stathmin表达与细胞的增殖密切相关，在HL60细胞被诱导终末分化和停止增殖中，首次证实Op18/stathmin是一种广泛存在，17kDa快速磷酸化的蛋白质，非磷酸化的Op18在细胞增殖中起重要作用，在白血病细胞中，Op18/stathmin高水平表达；增殖的、正常的淋巴细胞中等水平表达；当细胞停止增殖时，Op18/stathmin表达水平大幅度衰减，同样，正常淋巴细胞被诱导增殖Op18/stathmin表达水平显著增加，说明淋巴细胞的增殖与Op18/stathmin表达正相关，在正常的、良性的癌性卵巢组织中，在133例原发性乳腺癌中，大约22%乳腺癌组织Op18/stathmin蛋白与mRNA水平均过表达，明显与肿瘤细胞增殖性相关并显示高度的侵犯性；在实体肿瘤中，相对于高分化低增殖性肿瘤，高增殖性的低分化恶性肿瘤表达更高水平的Op18/stathmin，在人与鼠正常组织中，细胞更新快的组织如睾丸和造血组织，Op18/stathmin高水平表达。特别是上皮组织，增生细胞相对于邻近分化细胞表达水平高，而且在新生组织的表达水平高于成年组织，总之无论正常或恶性细胞，Op18/stathmin表达与细胞增殖密切相关。
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3.6 细胞死亡诱导
TNF诱导肉瘤细胞L929死亡不依赖Caspase活化与细胞色素C的释放而是依赖线粒体产生的活性氧，TNF诱导Op18超磷酸化，TNF主要磷酸化位点为Serl6/63，超磷酸化的Op18导致MT卷曲和延伸，TNF诱导Op18超磷酸化稳定MT促进细胞死亡，说明Op18在将细胞死亡信号传递到线粒体中起重要作用。
3.7 转化细胞表型维持
癌细胞不依赖底物锚定或血清也能生长，但Op18/stathmin表达衰减后却不再能独立生长，cJun是AP-1转录因子的一个主要成分，介导细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学行为，在诱导表达cJun的Rat-1a纤维母细胞，反义寡核苷酸干扰Op18/stathmin表达，能抑制Rat-1a非黏附性生长；Opl8-antisense-RNA抑制Op18表达，细胞丧失血清独立的锚定生长功能和细胞生长阻滞；抑制Op18表达会导致白血病细胞肿瘤原型的显著抑制，高水平的Op18对维持转化细胞表型是必须的。
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4 问题与展望
Op18/stathmin过表达或表达抑制均不影响细胞进入有丝分裂期，但影响细胞分裂与分化，具体的作用机制不清：真核细胞的多核巨细胞均呈Op18/stathmin表达下调，导致形成不典型纺锤体，诱导多倍体分化倾向，多数肿瘤细胞也呈现多核，但Op18/stathmin表达却正常或异常偏高；不同类型细胞表达Op18/stathmin差别很大，对细胞周期调控作用是否也存在差别，机制怎样：Op18/stathmin高表达是否一定与肿瘤细胞高增殖性有关，是什么样的机制导致增生快的组织性中高表达；PPl作用的底物不是Op18/stathmin，但PPl对后期微管延伸与染色体分离非常重要，说明调节微管动力学机制有多种途径：Plkl在有丝分裂期不同阶段，分别位于中心体、染色体、纺锤体及中体上，除了通过磷酸化Op18/stathmin调节有丝分裂纺锤的形成外，还可能有其它多种调节方式；p27kip1与Op18/stathmin作用控制细胞移行作用机制不清，Op18/stathmin在肿瘤细胞一般呈高表达，如果是直接作用，在原发性肿瘤，细胞内的p27kip1浓度足够高抑制Op18/stathmin介导的肿瘤细胞移行与侵犯，但却会引起细胞周期阻滞，影响肿瘤细胞的增殖，如果是间接作用，之间的媒介是什么?在正常胚胎细胞，过表达或表达抑制均有可能削弱细胞的移行能力，所以Op18/stathmin含量在正常细胞是否存在一个动态平衡点，它又与哪些因素有关等等，总之，Op18/stathmin整合传导不同的信号调节微管动力学，而微管直接与亚细胞结构，细胞皮层相互作用，介导细胞表型的维持与细胞的移行，Op18/stathmin通过影响细胞骨架参与调控细胞形态与移行，及肿瘤细胞恶性表型的维持，转移与侵犯等，通过调节微管动力学参与细胞周期，细胞生长与增殖，细胞转化及死亡等各种生物学行为变化，是一个有望在肿瘤治疗中取得突破的、非常重要的潜在靶标，但Op18/stathmin的调控涉及一个非常复杂的网络，目前对Op18/stathmin许多作用机制仍不是很清楚，有待进一步探索，可能我们对Op18/stathmin了解与重视程度与其扮演的重要作用是极不相称的。
作者简介：林雪迟(1971-)，男，湖南安乡人，中南大学湘雅医学院肿瘤研究所博士研究生，主要从事肿瘤信号传导研究；曹亚(1951-)，女，湖南长沙人，中南大学湘雅医学院肿瘤研究所教授，博士生导师，通讯作者，主要从事肿瘤分子生物学研究。, http://www.100md.com(林雪迟 曹 亚)