Op18/stathmin信号调控的研究进展(1)
摘 要：Op18/stathmin是一种小分子磷蛋白，通过整合体内外不同信号影响微管动力学变化，从而影响细胞周期，与细胞生长、增殖、分化等密切相关；对肿瘤细胞恶性表型的维持、转移与侵犯等也都至关重要，是一个有望在肿瘤治疗上取得突破的，非常重要的潜在靶标。
关键词；Op18/stathmin；微管；细胞周期；信号传导
中图分类号：R318 文献标识码：A 文章编号：1007-7847(2007)03-0195-05
Op18/stathmin最初被认为是一种传导细胞外信号的磷酸化蛋白质，在淋巴瘤中以及在增殖性的乳腺癌细胞中高表达，Op18/stathmin属于一类负调节微管动力学，伴随磷酸化复合物形成的17kD胞浆蛋白，集成传递不同细胞信号通路，由于它是在不同实验室被独立发现的，所以被叫成不同的名称如p17、p18、p19、19K、pp20、Op18、外胚层素、前体素、LABl8、Op18/stathmin。
, 百拇医药
Op18/stathmin相关蛋白包括在神经系统高表达的SCG，SCGlO，SCuP，RB3及其变异体RB3′，RB3″，主要分布于高尔基体，是神经元特异性的膜相关蛋白，它们均含有一个类似Op18/stathmin高度同源区(stathmin样区，SLD)，Op18/stathmin家族相关蛋白质都能使微管失稳定，磷酸化负调节微管失稳定活性。
本文主要介绍关于Op18/stathmin信号调控的研究进展，并阐明其在肿瘤发病机制中的意义。
1 Op18/stathmin调节微管动力学的作用机制
微管由不断聚合/解聚的α/β微管蛋白异源二聚体构成，Op18/stathmin通过两种机制使微管失稳定，这种动力学失稳定性主要依靠聚合与微管蛋白解聚转换实现，有丝分裂间期，微管相对长而稳定，动力学变化较慢，进入有丝分裂期，间期的微管阵列解聚，接着重新聚合成纺锤体，微管变为具有高度动力学活性，微管解聚与聚合发生在微管末端，Op18/stathmin主要作用于微管“+”末端(微管主要的生长点，“-”末端黏附于中心体)，Op18/stathmin通过捕获微管蛋白异二聚体和减少游离的微管蛋白的浓度，减慢微管末端的聚合速度实现，Op18/stathmin捕获游离微管蛋白与解聚微管蛋白的功能区是分离的，清除Op18/stathmin的C-末端(△100-147)发现Op18/stathmin不再能捕获微管蛋白但能继续刺激微管聚合，截断Op18/stathmin的N-末端(△5-25)，Op18/stathmin丧失促进微管聚合活性，却能捕获微管蛋白，因此，Op18/stathmin存在两个不同的调节微管动力学的功能区。Op18/stathmin N-末端有白发的活性，过表达N-末端能导致间期微管失稳定，细胞阻滞于中期，伴随致密的短微管，电子显微镜与数字影像分析发现，是以T2S复合物形式与微管蛋白相互作用，即2mol微管蛋白结合1mol的Op18/stathmin，磷酸化Serl6与Ser63的Op18/stathmin结合游离微管蛋白能力减低，丧失解聚微管能力，其它的磷酸化位点的组合也能减少其失稳定微管活性。
, 百拇医药
2 细胞内、外信号依赖的Op18/stathmin信号通路的调控
2.1 MAPK对Op18/stathmin信号调控
野生型与突变型Op18均能结合一系列激酶，这些激酶涉及两个不同的脯氨酸导向的家族，能被生长因子受体激活的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和细胞周期素依赖激酶(CDK)，Op18/stathmin可能是受体与调节细胞周期激酶的共同底物，研究显示它们分别优先作用于的Ser25与Ser38磷酸化作用位点，抗原受体刺激通常作用于的Ser25磷酸化作用位点。
MAPK为连接外界信号与细胞内反应的纽带，是细胞内信号传导链的重要整合点，将胞外刺激与胞内信号分子联系起来，放大初始信号，激活效应分子，诱导细胞增殖、分化与生存；MAPK家族中已经明确的4条信号传递通路，ERK1/2、JNK、p38、ERK5亚家族，活化后可磷酸化转录因子和其他蛋白激酶等多种底物，调节基因转录，参与细胞生长分化、细胞周期调节和细胞凋亡；CDK则直接影响细胞周期进程，Op18的两个磷酸化位点Ser25/Ser38后都带有一个脯氨酸残基，成为好的MAPK底物，激活的p38δ，ERK，JNK均能磷酸化Op18 Set25/Ser38位点，p38δ磷酸化Op18能力最强，JNK最弱，朊病毒蛋白PrPC能通过EGFR诱导ERK1/2磷酸化和Op18 Ser16磷酸化，诱导细胞增殖与生存，研究证实在PCI2细胞，p38α、β、γ、δ在体外都能直接磷酸化Op18 Ser25残基，参与TNF(肿瘤坏死因子)、ROS(活性氧介质)等诱导的ASKl(凋亡信号调节激酶1)-p38 MAP Kinase级联反应的死亡信号传导，Op18/stathmin磷酸化还受能活化的MAPK家族的许多刺激如IL-1β、渗透压、紫外线、H2O2的影响，p386主要被细胞内的刺激与炎性细胞因子激活；凋亡信号调节激酶1(ASKl)也被证明是一种MAPKK，能活化JNK和p38，通过Op18/stathmin调节微管动力学。
, 百拇医药
2.2 p53调控
报告基因分析发现p53抑制Op18启动子活性，下调Op18表达，许多有害刺激同样也会导致p53表达增加，功能活化P53负性调节Op18的表达，持续的Op18高表达会越过p53介导的G2/M期阻滞。
2.3 p34cdc2(CDKI)调控
有丝分裂诱导的重要的激酶p34cdc2，与不同的细胞周期素相作用控制细胞周期的C1/S与G2/M期，抗p34cdc2抗体能抑制增殖的HL细胞进入有丝分裂期，p34cdc2主要磷酸化Op18的Ser25靶点，其次为Ser38，Op18-25A/38A靶点突变，导致缺陷细胞快速G2期聚集过渡，大约1/3细胞进入M期，大量细胞缺乏M期进入S期， 引起有丝分裂M期染色体分离缺陷，影响细胞分裂，p34～2激酶活性受Cyclin B1周期性表达，cdc25磷酸酶等影响。
2.4 Stat3调控
Stat3与肿瘤的生长和移行密切相关，在多数肿瘤中活性增高，是一种新发现的与stathmin C-作用蛋白，Op18与Stat3相互作用只与Stat3表达有关，stathmin表达不能干扰Stat3磷酸化、核移位、转录活性，Star3-缺陷细胞也不影响细胞周期, 百拇医药(林雪迟 曹 亚)
关键词；Op18/stathmin；微管；细胞周期；信号传导
中图分类号：R318 文献标识码：A 文章编号：1007-7847(2007)03-0195-05
Op18/stathmin最初被认为是一种传导细胞外信号的磷酸化蛋白质，在淋巴瘤中以及在增殖性的乳腺癌细胞中高表达，Op18/stathmin属于一类负调节微管动力学，伴随磷酸化复合物形成的17kD胞浆蛋白，集成传递不同细胞信号通路，由于它是在不同实验室被独立发现的，所以被叫成不同的名称如p17、p18、p19、19K、pp20、Op18、外胚层素、前体素、LABl8、Op18/stathmin。
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Op18/stathmin相关蛋白包括在神经系统高表达的SCG，SCGlO，SCuP，RB3及其变异体RB3′，RB3″，主要分布于高尔基体，是神经元特异性的膜相关蛋白，它们均含有一个类似Op18/stathmin高度同源区(stathmin样区，SLD)，Op18/stathmin家族相关蛋白质都能使微管失稳定，磷酸化负调节微管失稳定活性。
本文主要介绍关于Op18/stathmin信号调控的研究进展，并阐明其在肿瘤发病机制中的意义。
1 Op18/stathmin调节微管动力学的作用机制
微管由不断聚合/解聚的α/β微管蛋白异源二聚体构成，Op18/stathmin通过两种机制使微管失稳定，这种动力学失稳定性主要依靠聚合与微管蛋白解聚转换实现，有丝分裂间期，微管相对长而稳定，动力学变化较慢，进入有丝分裂期，间期的微管阵列解聚，接着重新聚合成纺锤体，微管变为具有高度动力学活性，微管解聚与聚合发生在微管末端，Op18/stathmin主要作用于微管“+”末端(微管主要的生长点，“-”末端黏附于中心体)，Op18/stathmin通过捕获微管蛋白异二聚体和减少游离的微管蛋白的浓度，减慢微管末端的聚合速度实现，Op18/stathmin捕获游离微管蛋白与解聚微管蛋白的功能区是分离的，清除Op18/stathmin的C-末端(△100-147)发现Op18/stathmin不再能捕获微管蛋白但能继续刺激微管聚合，截断Op18/stathmin的N-末端(△5-25)，Op18/stathmin丧失促进微管聚合活性，却能捕获微管蛋白，因此，Op18/stathmin存在两个不同的调节微管动力学的功能区。Op18/stathmin N-末端有白发的活性，过表达N-末端能导致间期微管失稳定，细胞阻滞于中期，伴随致密的短微管，电子显微镜与数字影像分析发现，是以T2S复合物形式与微管蛋白相互作用，即2mol微管蛋白结合1mol的Op18/stathmin，磷酸化Serl6与Ser63的Op18/stathmin结合游离微管蛋白能力减低，丧失解聚微管能力，其它的磷酸化位点的组合也能减少其失稳定微管活性。
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2 细胞内、外信号依赖的Op18/stathmin信号通路的调控
2.1 MAPK对Op18/stathmin信号调控
野生型与突变型Op18均能结合一系列激酶，这些激酶涉及两个不同的脯氨酸导向的家族，能被生长因子受体激活的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和细胞周期素依赖激酶(CDK)，Op18/stathmin可能是受体与调节细胞周期激酶的共同底物，研究显示它们分别优先作用于的Ser25与Ser38磷酸化作用位点，抗原受体刺激通常作用于的Ser25磷酸化作用位点。
MAPK为连接外界信号与细胞内反应的纽带，是细胞内信号传导链的重要整合点，将胞外刺激与胞内信号分子联系起来，放大初始信号，激活效应分子，诱导细胞增殖、分化与生存；MAPK家族中已经明确的4条信号传递通路，ERK1/2、JNK、p38、ERK5亚家族，活化后可磷酸化转录因子和其他蛋白激酶等多种底物，调节基因转录，参与细胞生长分化、细胞周期调节和细胞凋亡；CDK则直接影响细胞周期进程，Op18的两个磷酸化位点Ser25/Ser38后都带有一个脯氨酸残基，成为好的MAPK底物，激活的p38δ，ERK，JNK均能磷酸化Op18 Set25/Ser38位点，p38δ磷酸化Op18能力最强，JNK最弱，朊病毒蛋白PrPC能通过EGFR诱导ERK1/2磷酸化和Op18 Ser16磷酸化，诱导细胞增殖与生存，研究证实在PCI2细胞，p38α、β、γ、δ在体外都能直接磷酸化Op18 Ser25残基，参与TNF(肿瘤坏死因子)、ROS(活性氧介质)等诱导的ASKl(凋亡信号调节激酶1)-p38 MAP Kinase级联反应的死亡信号传导，Op18/stathmin磷酸化还受能活化的MAPK家族的许多刺激如IL-1β、渗透压、紫外线、H2O2的影响，p386主要被细胞内的刺激与炎性细胞因子激活；凋亡信号调节激酶1(ASKl)也被证明是一种MAPKK，能活化JNK和p38，通过Op18/stathmin调节微管动力学。
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2.2 p53调控
报告基因分析发现p53抑制Op18启动子活性，下调Op18表达，许多有害刺激同样也会导致p53表达增加，功能活化P53负性调节Op18的表达，持续的Op18高表达会越过p53介导的G2/M期阻滞。
2.3 p34cdc2(CDKI)调控
有丝分裂诱导的重要的激酶p34cdc2，与不同的细胞周期素相作用控制细胞周期的C1/S与G2/M期，抗p34cdc2抗体能抑制增殖的HL细胞进入有丝分裂期，p34cdc2主要磷酸化Op18的Ser25靶点，其次为Ser38，Op18-25A/38A靶点突变，导致缺陷细胞快速G2期聚集过渡，大约1/3细胞进入M期，大量细胞缺乏M期进入S期， 引起有丝分裂M期染色体分离缺陷，影响细胞分裂，p34～2激酶活性受Cyclin B1周期性表达，cdc25磷酸酶等影响。
2.4 Stat3调控
Stat3与肿瘤的生长和移行密切相关，在多数肿瘤中活性增高，是一种新发现的与stathmin C-作用蛋白，Op18与Stat3相互作用只与Stat3表达有关，stathmin表达不能干扰Stat3磷酸化、核移位、转录活性，Star3-缺陷细胞也不影响细胞周期, 百拇医药(林雪迟 曹 亚)