端粒和端粒酶在癌症中的研究进展及意义(1)

http://www.100md.com 2014年3月1日 《生命科学研究》 2014年第3期

     摘要：端粒是位于染色体末端的DNA串联重复序列，对基因组稳定性和完整性起保护作用。端粒的长度与细胞周期密切相关。其长度变化机制分为依赖端粒酶活性和端粒重组两类，氧化应激和铅(Pb)与端粒酶的功能蛋白相结合抑制其活性，致使端粒缩短，硒(Se)与二者具有拮抗作用，延缓衰老。相关数据表明85%肿瘤细胞与端粒酶活性成正相关，以端粒酶活性作为肿瘤治疗靶标称为当代热点之一。主要对肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤与端粒的相关性进行了综述，以期为端粒和端粒酶在癌症治疗研究提供参考依据。

    关键词：端粒；端粒酶；肿瘤

    中图分类号：Q754

    文献标识码：A

    文章编号：1007-7847(2014)03-0260-05

    20世纪30年代，人们开始了解染色体上的一种特殊结构——端粒。端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一种特殊结构，与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽状”结构，维持染色体的完整和细胞活性，其实质为一小段DNA-蛋白质复合体。端粒与有丝分裂有着密切的联系，细胞每分裂一次，端粒就缩短30～200bp，当缩短到2～4kb，会导致细胞复制功能衰退，引起细胞衰老或死亡，被科学家称为“有丝分裂时钟”和“生命时钟”[1，2]。端粒的延长和重组机制都是通过端粒酶来催化和介导的，端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞活性和潜在的增殖能力等方面发挥重要作用。鉴于端粒酶在正常组织体细胞中的活性被抑制，而在肿瘤中则被重新激活，可能参与肿瘤恶性转化的机制，成为医学界研究的重点和热点之一。2009年美国3位科学家因发现端粒和端粒酶结构及其对染色体末端的保护功能，而获诺贝尔生理学或医学奖。

    1端粒和端粒酶

    1.1端粒的结构和功能

    端粒是位于染色体末端由一个富含G的DNA串联重复序列[3]和端粒结合蛋白组成，每个重复序列一般为5—7bp[4]。不同物种其重复序列存在l～2个碱基差异，哺乳动物的端粒重复序列为5'-(TTAGGG)n-3'[5]，植物的端粒重复序列为5'一(TTTAGGG)n-3'[6]。端粒长15～20kb，其重复序列成T环结构，像帽子一样能有效防止染色体间末端重组、融合和染色体退化[7]。末端复制问题是指真核生物线性染色体在复制过程中以RNA为起始引物，当DNA聚合酶沿着5'到3'复制完成时，RNA被剪切，造成5'末端空缺，从而使5'末端序列缩短。端粒的形成填补了这一空缺，解决了“末端复制问题”，维持染色体末端的稳定性和完整性。在正常体细胞中，端粒可随着细胞分裂而逐渐缩短，当缩短到一定程度，末端重复序列不能形成T环结构，从而使编码基因结构被破坏，导致染色体末端融合或降解，使细胞开始走向衰老、死亡。

    1.2端粒酶的组成和功能

    端粒酶是由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白，在染色体末端能不断合成端粒序列，具有维持端粒长度和细胞增殖的潜能，是一种自身携带模板的逆转录酶。RNA组分中含有与同源端粒DNA重复序列TTAGGG的互补序列，而蛋白质组分具有逆转录酶活性，以RNA为模板催化端粒DNA合成，将其加到端粒的3'端，以维持端粒结构及功能。

    人的端粒酶是由3个亚基组成[8]：RNA组分(hu-man telomere RNA，hTR)、端粒酶相关蛋白(telomerase associated protein)和端粒酶催化亚单位(逆转录酶组分，human telomerase reverse tran-scriptase，hTERT /hTRT/hEST2)，其中催化亚单位位于染色体5P/5。33区，包括16个外显子和15个内含子，外显子从104～8616不等。与一般基因结构不同的是，在转录起始区没有典型的TATAbox或类似序列，却有多个转录因子结合位点位于ATG上游，包括多个SPI(特异性β1糖蛋白)结合位点、c-myc(一个受特殊信号调节的可诱导癌基因)结合位点、AP2结合位点(脂肪连接蛋白2)。实验研究表明6种端粒相关蛋白(TRF1、TRF2、TIN2、RAP1、POT1、PIPl)构成端粒蛋白复合体称为shelterin[9]， TRF1和TRF2与端粒双链DNA结合，POT1结合在端粒单链DNA的3'悬突[10～13]，通过蛋白之间的相互作用，其他3种蛋白也与端粒相结合[14，15]。shelterin对端粒酶活性具有调节作用。hTR的存在也对端粒酶功能至关重要，影响其稳定性与突变，改变体内端粒长度，通过改变端粒完整性或结合因子的末端结合位点，使细胞分裂到后期死亡。hTRT/hESrr2是hTR依赖的DNA聚合酶，而hTERT是端粒合成的主要限速成分[16]，临床上多以hTERT作为肿瘤治疗的靶点。

    2端粒长度的变化机制及影响因素

    2.1端粒长度变化机制

    Kakuos等[17]通过对恒河猴和其他非人类的灵长类动物做实验，发现其端粒长度至少为23kb，而在人胃中发现小于10kb的端粒存在，说明同一祖先的不同物种之间端粒长度存在差异。也有实验表明来自同一物种不同个体，不同组织虽然不具有物种特异性，却有一定的相似性。例如A与B是来自同一个体的不同组织，A中的端粒长度大于B；那么在同一物种不同个体中的A与B比较，出现A中端粒长度大于B的比率大，但不保证一定出现。日前，已有科学家通过实验验证，雄性动物中的端粒长度普遍比同种雌性动物的短[18]，这可以从分子水平上解释，在身体健康状态相似，同等饥饿的条件下，女性存活时间大于男性，亦解释女性寿命普遍长于男性。

    端粒酶的活性不能使端粒的长度无限延长，当达到自身稳态时，它就会在此值上下浮动。目前科学家提出端粒长度的变化机制：一类是依赖端粒酶活性，如生殖细胞、成体干细胞、胚胎干细胞[19]；另一类是端粒重组，如淋巴细胞和胃黏膜细胞中有少量甚至没有端粒，却具有很长的寿命[20]。曾思聪等[21]研究表明在人类胚胎早期发育过程中，前期端粒长度的维持以重组为主要方式；发育后期端粒酶活性维持端粒在干细胞向各个胚层发育时的长度。(刘仲娜 钟金城 柴志欣)

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