动脉粥样硬化的肠道微生态机制研究(1)
【摘要】益生菌能保护血管的功能与结构，肠道菌群失衡能促进动脉粥样硬化的发生，因此肠道微生态将是防治动脉粥样硬化及心血管疾病上新的切入点。本文将从胆固醇代谢、氧化应激、炎症三方面讨论动脉粥样硬化发生发展的肠道微生态机制。
【关键词】肠道菌群；动脉粥样硬化；肠道微生态机制
【中图分类号】R543.5【文献标志码】A【文章编号】1007-8517(2015)20-0019-02
由中美合作完成的《应用中国冠心病政策模型预测中国未来心血管疾病流行趋势》[1]研究预测：到2030年中国心血管疾病患者将增加2130万，心血管疾病死亡人数将增加770万，可见心血管疾病是现在及将来很长一段时间人类必须面对的重大公共卫生问题，而动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)正是其主要病理基础。AS是指多种危险因素作用下血管内皮细胞结构或功能受损，导致其通透性发生改变，血脂异常沉积到内膜下为主要特征的渐进性病理过程，伴随有炎症细胞浸润，中膜平滑肌细胞迁移、增殖，泡沫细胞形成和细胞外基质合成增加，最终形成动脉粥样硬块斑块[2]。
人体肠道栖息着大量微生物，这些微生物也被统称为肠道菌群。随着以细菌RNA序列分析为基础的非培养微生物研究技术的发展，目前已经被鉴定的肠道菌群最少包括上千个菌种，成人肠道菌群达到了1013个以上，至少10倍于人体自身细胞数目，其编码的基因100倍于人体自身的基因[3]。人体的生理代谢和生长发育除受自身基因控制外，被誉为“人体第二基因库”的肠道微生物的遗传信息也发挥重要作用，从多方面影响人体，目前已将其看作是一个由多种细胞系组成的“新”器官，细胞间或细胞与宿主之间具有信息交流能力，能够消耗、贮藏和重新分配能量，调控具有代谢重要性的化学转换过程，还具有人体自身不具备的代谢功能[4]。越来越多的证据表明，肠道菌群能通过参与调节人体胆固醇代谢、氧化应激和炎症等方面，影响着AS的发生与发展。
1肠道菌群与胆固醇代谢
自1913年Anitschkow通过给兔饲以高胆固醇饮食建立最早的AS动物模型以来，基础、临床以及流行病学研究几乎一致表明，血胆固醇水平升高是AS及相关性临床事件发生的必要条件，几乎参与AS发生发展的全过程[5]。HjermannI[6]经研究指出：血清胆固醇降低1%，即可达到使冠心病患病危险性降低2%的效果。因此，降脂治疗成为防治心血管疾病和AS的一种重要手段。近年来肠道菌群在调控糖脂代谢上的重要作用得到了很大的关注，越来越多的研究尝试从肠道微生态这一崭新的角度阐述高脂血症致AS的机制与防治。
Stepankova等[7]研究发现，肠道无菌的AS动物模型——APOE基因敲除[ApoE(-/-)]小鼠，其血总胆固醇水平显著高于灌服肠道共生菌后的ApoE(-/-)小鼠；而且前者比后者更易形成AS。Xie等[8]的研究表明，乳杆菌能显著降低高脂饲料喂养鼠的血总胆固醇水平。Chen[9]等研究发现，给高胆固醇大鼠模型喂养双歧杆菌与低聚糖，14天后动物血清总胆固醇、甘油三酯降到基本正常的水平。亦有人体实验表明，服用三株口服液(双歧杆菌、乳杆菌、屎球菌)可降低血清胆固醇和甘油三酯[10]。
关于益生菌降脂的机制，Gilliland[11]认为其是通过降解肠道中的胆盐，减少肠道对胆盐的吸收，肝脏为弥补肝肠循环中的胆汁酸不足，则需消耗更多血中的胆固醇合成新的胆汁酸而实现。而也有观点认为，益生菌是通过产生胆固醇脱氢酶，将胆固醇转化为粪烯醇随粪便排泄从而降脂防治AS[12]。
2肠道菌群与氧化应激
作为动脉粥样硬化发展的关键成分，氧化应激是指机体活性氧的过量产生与抗氧化系统之间的失衡。氧化应激对AS的影响主要体现在血管病变上，因活性氧在体内过量积聚，损伤内皮细胞功能，诱导内皮细胞凋亡，从而导致促凝血状态和AS。目前肠道菌群在AS发展和氧化应激中的关系愈发得到重视。越来越多证据表明：AS患者的肠道菌群失衡，其中双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌明显减少，而大肠杆菌、链球菌、幽门杆菌等明显增加[13-15]。
益生菌具有抗氧化作用，与其含有如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GP)等抗氧化酶，能清除活性氧和自由基有关[16]。实验证明，高脂饮食饲养下ApoE(-/-)小鼠，在灌服乳酸杆菌后，在SOD活力得到提升的同时，血清中过氧化产物ox-LDL、MDA等水平也显著降低[17]。Naruszewicz[18]在临床试验中发现，让吸烟者服用植物乳杆菌饮品，能降低其心血管事件发生的风险，他还建议，作为一种抗氧化剂，益生菌应应用到心血管疾病的一级预防上。同时，又有人体试验表明，冠心病患者肠道异常增多的大肠杆菌，对有致氧化性的尿酸的分解能力增加，升高血尿酸水平，激活血管内皮细胞氧化应激[15]。
3肠道菌群与炎症
血管壁的慢性炎症反应是AS发生发展过程中的核心因素，不仅参与AS病变的形成过程，而且引发斑块破裂、血栓等并发症。肠道菌群可以通过炎症途径影响AS的发生发展，最直接的证据为：磷脂酰代谢通路中，胆碱经过肠道菌群的作用可变成导致AS的致病物质三甲胺-N-氧化物，后者可提升巨噬细胞CD36、SR-A1的mRNA和表面蛋白的水平，从而参与到AS脂纹期病变中，而在使用广谱抗生素后，由于肠道菌群受抑，动脉斑块的面积和相关炎症细胞和分子都减少[19]。也有研究表明，肠道菌群可以酵解纤维素产生丁酸盐，抑制炎症细胞因子的形成，有抗炎作用[20]。
核因子-kB(NF-kB)被认为是AS慢性炎症中的关键，调控许多与炎症反应相关基因的表达，从而破坏血管壁内皮结构及功能的完整性，参与单核细胞浸润与迁移的全过程，并启动粥样斑块的形成。NF-kB在诱导促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)的表达上，还形成恶性循环，加剧炎症。陈丽华[17]研究发现，嗜酸乳酸杆菌能通过调节NF-kB信号途径，降低高脂饮食喂养的ApoE(-/-)小鼠NF-kB的核转位，降低血清中TNF-α的含量及其mRNA表达，促进抗炎因子IL-10的mRNA表达，从而防治AS。Toll样受体(TLRS)作为连接炎症和代谢调控的关键分子，参与NF-kB的核转位，启动炎症因子转录。研究发现肠道菌群的失衡能激活TLRS信号转导通路，导致AS[21]。傅念等[22]实验证明，双歧杆菌在降低血脂、改善肝脏等内脏脂质沉积的同时，还能减少脂源性TNF-α的生成，亦能激活和增加机体PPAR-α、PPAR-γ的表达。PPARS除了能改善糖脂代谢外，还具有负向调节NF-kB，抑制血管壁的炎症，保护内皮功能的作用[23]，双歧杆菌的抗炎作用能维持心血管内环境的稳定，延缓AS的发生发展。 (阮晓枫 陈晓刚)
【关键词】肠道菌群；动脉粥样硬化；肠道微生态机制
【中图分类号】R543.5【文献标志码】A【文章编号】1007-8517(2015)20-0019-02
由中美合作完成的《应用中国冠心病政策模型预测中国未来心血管疾病流行趋势》[1]研究预测：到2030年中国心血管疾病患者将增加2130万，心血管疾病死亡人数将增加770万，可见心血管疾病是现在及将来很长一段时间人类必须面对的重大公共卫生问题，而动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)正是其主要病理基础。AS是指多种危险因素作用下血管内皮细胞结构或功能受损，导致其通透性发生改变，血脂异常沉积到内膜下为主要特征的渐进性病理过程，伴随有炎症细胞浸润，中膜平滑肌细胞迁移、增殖，泡沫细胞形成和细胞外基质合成增加，最终形成动脉粥样硬块斑块[2]。
人体肠道栖息着大量微生物，这些微生物也被统称为肠道菌群。随着以细菌RNA序列分析为基础的非培养微生物研究技术的发展，目前已经被鉴定的肠道菌群最少包括上千个菌种，成人肠道菌群达到了1013个以上，至少10倍于人体自身细胞数目，其编码的基因100倍于人体自身的基因[3]。人体的生理代谢和生长发育除受自身基因控制外，被誉为“人体第二基因库”的肠道微生物的遗传信息也发挥重要作用，从多方面影响人体，目前已将其看作是一个由多种细胞系组成的“新”器官，细胞间或细胞与宿主之间具有信息交流能力，能够消耗、贮藏和重新分配能量，调控具有代谢重要性的化学转换过程，还具有人体自身不具备的代谢功能[4]。越来越多的证据表明，肠道菌群能通过参与调节人体胆固醇代谢、氧化应激和炎症等方面，影响着AS的发生与发展。
1肠道菌群与胆固醇代谢
自1913年Anitschkow通过给兔饲以高胆固醇饮食建立最早的AS动物模型以来，基础、临床以及流行病学研究几乎一致表明，血胆固醇水平升高是AS及相关性临床事件发生的必要条件，几乎参与AS发生发展的全过程[5]。HjermannI[6]经研究指出：血清胆固醇降低1%，即可达到使冠心病患病危险性降低2%的效果。因此，降脂治疗成为防治心血管疾病和AS的一种重要手段。近年来肠道菌群在调控糖脂代谢上的重要作用得到了很大的关注，越来越多的研究尝试从肠道微生态这一崭新的角度阐述高脂血症致AS的机制与防治。
Stepankova等[7]研究发现，肠道无菌的AS动物模型——APOE基因敲除[ApoE(-/-)]小鼠，其血总胆固醇水平显著高于灌服肠道共生菌后的ApoE(-/-)小鼠；而且前者比后者更易形成AS。Xie等[8]的研究表明，乳杆菌能显著降低高脂饲料喂养鼠的血总胆固醇水平。Chen[9]等研究发现，给高胆固醇大鼠模型喂养双歧杆菌与低聚糖，14天后动物血清总胆固醇、甘油三酯降到基本正常的水平。亦有人体实验表明，服用三株口服液(双歧杆菌、乳杆菌、屎球菌)可降低血清胆固醇和甘油三酯[10]。
关于益生菌降脂的机制，Gilliland[11]认为其是通过降解肠道中的胆盐，减少肠道对胆盐的吸收，肝脏为弥补肝肠循环中的胆汁酸不足，则需消耗更多血中的胆固醇合成新的胆汁酸而实现。而也有观点认为，益生菌是通过产生胆固醇脱氢酶，将胆固醇转化为粪烯醇随粪便排泄从而降脂防治AS[12]。
2肠道菌群与氧化应激
作为动脉粥样硬化发展的关键成分，氧化应激是指机体活性氧的过量产生与抗氧化系统之间的失衡。氧化应激对AS的影响主要体现在血管病变上，因活性氧在体内过量积聚，损伤内皮细胞功能，诱导内皮细胞凋亡，从而导致促凝血状态和AS。目前肠道菌群在AS发展和氧化应激中的关系愈发得到重视。越来越多证据表明：AS患者的肠道菌群失衡，其中双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌明显减少，而大肠杆菌、链球菌、幽门杆菌等明显增加[13-15]。
益生菌具有抗氧化作用，与其含有如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GP)等抗氧化酶，能清除活性氧和自由基有关[16]。实验证明，高脂饮食饲养下ApoE(-/-)小鼠，在灌服乳酸杆菌后，在SOD活力得到提升的同时，血清中过氧化产物ox-LDL、MDA等水平也显著降低[17]。Naruszewicz[18]在临床试验中发现，让吸烟者服用植物乳杆菌饮品，能降低其心血管事件发生的风险，他还建议，作为一种抗氧化剂，益生菌应应用到心血管疾病的一级预防上。同时，又有人体试验表明，冠心病患者肠道异常增多的大肠杆菌，对有致氧化性的尿酸的分解能力增加，升高血尿酸水平，激活血管内皮细胞氧化应激[15]。
3肠道菌群与炎症
血管壁的慢性炎症反应是AS发生发展过程中的核心因素，不仅参与AS病变的形成过程，而且引发斑块破裂、血栓等并发症。肠道菌群可以通过炎症途径影响AS的发生发展，最直接的证据为：磷脂酰代谢通路中，胆碱经过肠道菌群的作用可变成导致AS的致病物质三甲胺-N-氧化物，后者可提升巨噬细胞CD36、SR-A1的mRNA和表面蛋白的水平，从而参与到AS脂纹期病变中，而在使用广谱抗生素后，由于肠道菌群受抑，动脉斑块的面积和相关炎症细胞和分子都减少[19]。也有研究表明，肠道菌群可以酵解纤维素产生丁酸盐，抑制炎症细胞因子的形成，有抗炎作用[20]。
核因子-kB(NF-kB)被认为是AS慢性炎症中的关键，调控许多与炎症反应相关基因的表达，从而破坏血管壁内皮结构及功能的完整性，参与单核细胞浸润与迁移的全过程，并启动粥样斑块的形成。NF-kB在诱导促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)的表达上，还形成恶性循环，加剧炎症。陈丽华[17]研究发现，嗜酸乳酸杆菌能通过调节NF-kB信号途径，降低高脂饮食喂养的ApoE(-/-)小鼠NF-kB的核转位，降低血清中TNF-α的含量及其mRNA表达，促进抗炎因子IL-10的mRNA表达，从而防治AS。Toll样受体(TLRS)作为连接炎症和代谢调控的关键分子，参与NF-kB的核转位，启动炎症因子转录。研究发现肠道菌群的失衡能激活TLRS信号转导通路，导致AS[21]。傅念等[22]实验证明，双歧杆菌在降低血脂、改善肝脏等内脏脂质沉积的同时，还能减少脂源性TNF-α的生成，亦能激活和增加机体PPAR-α、PPAR-γ的表达。PPARS除了能改善糖脂代谢外，还具有负向调节NF-kB，抑制血管壁的炎症，保护内皮功能的作用[23]，双歧杆菌的抗炎作用能维持心血管内环境的稳定，延缓AS的发生发展。 (阮晓枫 陈晓刚)