肝细胞刺激因子(HSS)诱导肝癌细胞凋亡的研究进展
(1.广东汕头大学医学院,广东,汕头,515041,2.北京大学深圳医院肝胆腔镜外科，广东，深圳，518036)
【摘要】HSS具有促进肝癌细胞增生和抑制其分裂增生、引起肝癌细胞凋亡的双向作用。HSS可能与多种化疗药物诱导肝癌细胞凋亡有协同作用，并且明显减轻化疗药物的毒副作用，对化疗性肝损伤具有保护作用，有可能开创一种细胞因子与化疗药物相结合治疗肝癌的极具潜力的新疗法。
【关键词】肝细胞刺激因子；肝癌；凋亡
【中图分类号】R735.7【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)02-0016-02
肝脏是生物体内一种具有很强再生能力的器官，从中分离纯化出具有再生刺激功能的物质一直是国内外研究人员关注的重点。特异性的肝细胞生长刺激因子，HGF(血源性)、HSS(肝源性)、ALR(胞源性)在功能机制方面有许多共同和相似之处，又具有各自独特的功能。在临床上，它们既能启动肝损伤后的再生与修复，又能抑制某些肝癌细胞的生长，在肝病治疗药物中占有极其重要的地位。由于HSS特异性地促肝细胞生长的活性，参与肝细胞再生的调控等，一直是肝炎治疗、肝细胞调控的研究热点。而HSS对肝癌细胞株的作用各家报道不一，限制了HSS临床应用。本文就HSS诱导肝癌细胞凋亡的研究进展作一综述。
, 百拇医药
1HSS研究概况
1975年LaBrecque从初断乳大鼠和肝部分切除后的再生肝中提取出一种生物活性物质，称为肝细胞刺激因子(HSS)。它能刺激肝细胞有丝分裂，促进肝细胞再生和肝细胞DNA的合成，加速肝脏修复，保护肝细胞的作用。其机制仍不清楚。国内目前临床用的促肝细胞生长素即属于HSS类。HSS至今尚未得到纯化单一的活性物质，其分子结构和DNA序列仍不清楚，但有研究显示是一类分子量约为12～18kD，带强负电荷、微弱疏水的多肽类物质的总和。HSS没有种属特异性，但有器官特异性：HSS在体内对骨髓、脾脏、肾等器官均不作任何反应；在体外，对8种正常的或恶变的非肝脏起源细胞株也没有作用，然而无论体内、外，正常或恶变的肝脏起源的细胞均能对HSS产生较强的反应。HSS可由胎肝、再生肝中提取得到，但成年鼠肝脏提取物则无此物质。体外翻译实验表明，人胎肝细胞的多聚A-mRNA可以引导人HSS的生物合成，表明HSS是人胎肝组织的基因表达产物，而不是酶催化加工的结果。HSS存在乳肝组织或再生肝组织的肝细胞胞浆中，肝细胞膜上有相应的受体，在非肝细胞中未发现HSS。HSS与其他肝再生调控因子的主要不同之处在于具有耐热性并仅存在于生长状态的肝脏中。
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2HSS诱导肝癌细胞凋亡的研究进展
HSS具有较强的抗损伤能力，可能减轻多种因素(病毒、细菌、化学毒物、缺血再灌注等)引起的肝细胞凋亡的发生[1]，它能刺激肝细胞DNA合成及肝细胞再生，并对肝细胞具有保护作用。HSS对肝癌细胞的作用各家报道不一。由于体外实验证明HSS对肝癌细胞株DNA合成也有促进作用[2]，因而HSS能否致癌变及能否应用于肝癌治疗，一直是人们关心的问题。李茹冰等研究表明，HSS的某些组份在体外尚可抑制肝癌细胞的增殖活性。大多数研究认为低浓度时，对肝癌细胞生长无明显刺激作用，较高浓度则有明显抑制肝癌细胞生长作用[3]。吴国庆等实验发现[4]HSS对正常大鼠肝脏细胞和人肝癌细胞呈促进增生和抑制其分裂增生、引起自溶和死亡的双向作用。研究表明[5]，HSS对肝细胞生长起双重调控作用，不但能促进肝细胞DNA合成，同时还能抑制肝癌细胞生长，预防黄曲霉素导致的大鼠肝癌前病变。在体外实验，细胞水平证实[6]，HSS能抑制肝癌细胞活力，但无明显形态学损害的表现。有学者通过琼脂糖凝胶电泳及流式细胞检测证实[7]，肝癌细胞活性的降低系HSS和ADR的作用下发生细胞凋亡所致。其他学者通过实验亦得出 HSS对肝癌细胞生长具有抑制作用，且对肝癌细胞的凋亡具有促进作用[8]。但类似的动物实验尚需进一步证实。可见HSS具有诱导肝癌细胞凋亡的作用是肯定的。当然，肝的再生增殖、凋亡等的调控并不是由单一因素决定的，HSS作为一种促肝生长物质是不可能完全独立发挥作用的。HSS单独对肝癌细胞系的凋亡诱导作用很弱，很可能与多种化学药物作为促进剂共同发挥作用。
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3HSS诱导肝癌细胞凋亡的作用机制
自发现HSS以来，虽然受到一些学者的关注，但HSS对相同起源的正常和恶性肿瘤细胞为何表现出相反的作用，其机制仍不清楚。首都医科大学生物学实验室报道[9]，HSS刺激肝细胞生长的机理可能是诱导细胞EGF受体(EGFR)mRNA的转录水平，上调EGFR的数量，提高EGFR的亲和力和磷酸化程度，促使其内向化。EGFR具有酪氨酸激酶活性，其活化后可诱导形成包括Ras在内的细胞信号传导通路，最终导致细胞增殖[10]。HSS促肝癌细胞生长亦可能通过调节EGFR介导的信号传导通路所为。戴杰等[2]报道，HSS系通过调节EGFR介导的细胞信号传导通路促肝癌细胞生长。HSS与肝细胞或肝癌细胞膜表面的EGFR结合，促使EGF与受体内向化，继而活化EGFR，后者则作用于膜内面的p21ras，引发胞内信号传导的瀑布效应。因此，在基因水平HSS刺激EGF受体表达，可能是HSS启动肝细胞再生的关键。
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有学者通过实验发现HSS作用后的肝癌细胞突变型P53蛋白表达明显降低，可能是HSS促进肝癌细胞凋亡的原因之一[8]。HSS对肝癌细胞的生长调节作用与肝癌细胞EGFR/DNA表达密切相关[11]。HSS诱导肝癌细胞凋亡亦可能是通过作用于细胞膜上的EGFR而发挥其生物效应的。实际上EGF于不同细胞系可分别诱导凋亡及减轻凋亡。HSS与EGFR结合后引起EGFR构象的改变[12]。HSS进入细胞，产生一系列理化反应，最终在核内启动一些基因的表达，如p53基因的表达，进一步表现出其效应。也有学者认为HSS在促进肝细胞再生的同时，可能同时具有促进细胞分化的作用，而肝癌细胞凋亡的发生可能与这种尚未证实的促分化作用有关[7]。
4HSS抗化疗性肝损伤的作用
HSS通过增强肝细胞抗氧化能力，抑制脂质过氧化反应，在一定程度上拮抗CTX、CCl4的肝毒性[13]。HSS能够阻止化学毒物或药物导致的肝细胞膜流动性的降低，能够有效地维持急性肝损伤后线粒体的通透性[5]，线粒体膜通透性改变可能是细胞死亡的关键性机制，改善肝脏线粒体的呼吸功能，因而阻止细胞死亡。据报道，HSS能促进肝细胞膜的稳定性，增强肝细胞对化疗药物的耐受性，减轻肝细胞的损伤，提高化疗效果，明显缩小肿瘤病灶，延长生存期，并能减轻化疗引起的呕吐等消化道反应。可见HSS作为一种有效的天然的肝细胞特异性保护剂应用于临床，可望成为化疗性肝损伤有效治疗方法之一。
5小结
肝癌的化疗敏感性较差，全身化疗反应率在20%左右，且肝癌的联合化疗方案并未显示出比单一药物化疗更明显的优势，相反，联合化疗不可避免的具有更高的毒性。研究结果证实多种化疗药物均有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，诱导细胞凋亡成为肿瘤治疗的一个方向。HSS可能与多种化疗药物诱导肝癌细胞凋亡有协同作用，并且明显减轻化疗药物的毒副作用，对化疗性肝损伤具有保护作用，应用于人体可能发挥显著的抗肝癌作用，有可能开创一种细胞因子与化疗药物相结合治疗肝癌的极具潜力的新疗法。, http://www.100md.com(艾小明 肖 平)
【摘要】HSS具有促进肝癌细胞增生和抑制其分裂增生、引起肝癌细胞凋亡的双向作用。HSS可能与多种化疗药物诱导肝癌细胞凋亡有协同作用，并且明显减轻化疗药物的毒副作用，对化疗性肝损伤具有保护作用，有可能开创一种细胞因子与化疗药物相结合治疗肝癌的极具潜力的新疗法。
【关键词】肝细胞刺激因子；肝癌；凋亡
【中图分类号】R735.7【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)02-0016-02
肝脏是生物体内一种具有很强再生能力的器官，从中分离纯化出具有再生刺激功能的物质一直是国内外研究人员关注的重点。特异性的肝细胞生长刺激因子，HGF(血源性)、HSS(肝源性)、ALR(胞源性)在功能机制方面有许多共同和相似之处，又具有各自独特的功能。在临床上，它们既能启动肝损伤后的再生与修复，又能抑制某些肝癌细胞的生长，在肝病治疗药物中占有极其重要的地位。由于HSS特异性地促肝细胞生长的活性，参与肝细胞再生的调控等，一直是肝炎治疗、肝细胞调控的研究热点。而HSS对肝癌细胞株的作用各家报道不一，限制了HSS临床应用。本文就HSS诱导肝癌细胞凋亡的研究进展作一综述。
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1HSS研究概况
1975年LaBrecque从初断乳大鼠和肝部分切除后的再生肝中提取出一种生物活性物质，称为肝细胞刺激因子(HSS)。它能刺激肝细胞有丝分裂，促进肝细胞再生和肝细胞DNA的合成，加速肝脏修复，保护肝细胞的作用。其机制仍不清楚。国内目前临床用的促肝细胞生长素即属于HSS类。HSS至今尚未得到纯化单一的活性物质，其分子结构和DNA序列仍不清楚，但有研究显示是一类分子量约为12～18kD，带强负电荷、微弱疏水的多肽类物质的总和。HSS没有种属特异性，但有器官特异性：HSS在体内对骨髓、脾脏、肾等器官均不作任何反应；在体外，对8种正常的或恶变的非肝脏起源细胞株也没有作用，然而无论体内、外，正常或恶变的肝脏起源的细胞均能对HSS产生较强的反应。HSS可由胎肝、再生肝中提取得到，但成年鼠肝脏提取物则无此物质。体外翻译实验表明，人胎肝细胞的多聚A-mRNA可以引导人HSS的生物合成，表明HSS是人胎肝组织的基因表达产物，而不是酶催化加工的结果。HSS存在乳肝组织或再生肝组织的肝细胞胞浆中，肝细胞膜上有相应的受体，在非肝细胞中未发现HSS。HSS与其他肝再生调控因子的主要不同之处在于具有耐热性并仅存在于生长状态的肝脏中。
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2HSS诱导肝癌细胞凋亡的研究进展
HSS具有较强的抗损伤能力，可能减轻多种因素(病毒、细菌、化学毒物、缺血再灌注等)引起的肝细胞凋亡的发生[1]，它能刺激肝细胞DNA合成及肝细胞再生，并对肝细胞具有保护作用。HSS对肝癌细胞的作用各家报道不一。由于体外实验证明HSS对肝癌细胞株DNA合成也有促进作用[2]，因而HSS能否致癌变及能否应用于肝癌治疗，一直是人们关心的问题。李茹冰等研究表明，HSS的某些组份在体外尚可抑制肝癌细胞的增殖活性。大多数研究认为低浓度时，对肝癌细胞生长无明显刺激作用，较高浓度则有明显抑制肝癌细胞生长作用[3]。吴国庆等实验发现[4]HSS对正常大鼠肝脏细胞和人肝癌细胞呈促进增生和抑制其分裂增生、引起自溶和死亡的双向作用。研究表明[5]，HSS对肝细胞生长起双重调控作用，不但能促进肝细胞DNA合成，同时还能抑制肝癌细胞生长，预防黄曲霉素导致的大鼠肝癌前病变。在体外实验，细胞水平证实[6]，HSS能抑制肝癌细胞活力，但无明显形态学损害的表现。有学者通过琼脂糖凝胶电泳及流式细胞检测证实[7]，肝癌细胞活性的降低系HSS和ADR的作用下发生细胞凋亡所致。其他学者通过实验亦得出 HSS对肝癌细胞生长具有抑制作用，且对肝癌细胞的凋亡具有促进作用[8]。但类似的动物实验尚需进一步证实。可见HSS具有诱导肝癌细胞凋亡的作用是肯定的。当然，肝的再生增殖、凋亡等的调控并不是由单一因素决定的，HSS作为一种促肝生长物质是不可能完全独立发挥作用的。HSS单独对肝癌细胞系的凋亡诱导作用很弱，很可能与多种化学药物作为促进剂共同发挥作用。
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3HSS诱导肝癌细胞凋亡的作用机制
自发现HSS以来，虽然受到一些学者的关注，但HSS对相同起源的正常和恶性肿瘤细胞为何表现出相反的作用，其机制仍不清楚。首都医科大学生物学实验室报道[9]，HSS刺激肝细胞生长的机理可能是诱导细胞EGF受体(EGFR)mRNA的转录水平，上调EGFR的数量，提高EGFR的亲和力和磷酸化程度，促使其内向化。EGFR具有酪氨酸激酶活性，其活化后可诱导形成包括Ras在内的细胞信号传导通路，最终导致细胞增殖[10]。HSS促肝癌细胞生长亦可能通过调节EGFR介导的信号传导通路所为。戴杰等[2]报道，HSS系通过调节EGFR介导的细胞信号传导通路促肝癌细胞生长。HSS与肝细胞或肝癌细胞膜表面的EGFR结合，促使EGF与受体内向化，继而活化EGFR，后者则作用于膜内面的p21ras，引发胞内信号传导的瀑布效应。因此，在基因水平HSS刺激EGF受体表达，可能是HSS启动肝细胞再生的关键。
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有学者通过实验发现HSS作用后的肝癌细胞突变型P53蛋白表达明显降低，可能是HSS促进肝癌细胞凋亡的原因之一[8]。HSS对肝癌细胞的生长调节作用与肝癌细胞EGFR/DNA表达密切相关[11]。HSS诱导肝癌细胞凋亡亦可能是通过作用于细胞膜上的EGFR而发挥其生物效应的。实际上EGF于不同细胞系可分别诱导凋亡及减轻凋亡。HSS与EGFR结合后引起EGFR构象的改变[12]。HSS进入细胞，产生一系列理化反应，最终在核内启动一些基因的表达，如p53基因的表达，进一步表现出其效应。也有学者认为HSS在促进肝细胞再生的同时，可能同时具有促进细胞分化的作用，而肝癌细胞凋亡的发生可能与这种尚未证实的促分化作用有关[7]。
4HSS抗化疗性肝损伤的作用
HSS通过增强肝细胞抗氧化能力，抑制脂质过氧化反应，在一定程度上拮抗CTX、CCl4的肝毒性[13]。HSS能够阻止化学毒物或药物导致的肝细胞膜流动性的降低，能够有效地维持急性肝损伤后线粒体的通透性[5]，线粒体膜通透性改变可能是细胞死亡的关键性机制，改善肝脏线粒体的呼吸功能，因而阻止细胞死亡。据报道，HSS能促进肝细胞膜的稳定性，增强肝细胞对化疗药物的耐受性，减轻肝细胞的损伤，提高化疗效果，明显缩小肿瘤病灶，延长生存期，并能减轻化疗引起的呕吐等消化道反应。可见HSS作为一种有效的天然的肝细胞特异性保护剂应用于临床，可望成为化疗性肝损伤有效治疗方法之一。
5小结
肝癌的化疗敏感性较差，全身化疗反应率在20%左右，且肝癌的联合化疗方案并未显示出比单一药物化疗更明显的优势，相反，联合化疗不可避免的具有更高的毒性。研究结果证实多种化疗药物均有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，诱导细胞凋亡成为肿瘤治疗的一个方向。HSS可能与多种化疗药物诱导肝癌细胞凋亡有协同作用，并且明显减轻化疗药物的毒副作用，对化疗性肝损伤具有保护作用，应用于人体可能发挥显著的抗肝癌作用，有可能开创一种细胞因子与化疗药物相结合治疗肝癌的极具潜力的新疗法。, http://www.100md.com(艾小明 肖 平)