艾庆燕,赵豫凤,杨加周,王艳梅,苗乃周

    细胞因子是一类由免疫细胞和相关细胞产生的具有调节功能的高活性、多功能蛋白质多肽,在生殖系统各种不同细胞间复杂的局部调节和信号转导中起重要作用,其以自分泌或旁分泌形式直接或间接调节免疫平衡。血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)又名血管通透性因子,能高度特异性地作用于血管内皮细胞,是强效的血管发生诱导物,以受体介导的方式发挥其生物学作用。VEGF和 (或)VEGF受体 (VEGFR)表达于许多与生殖有关的细胞,并调节生殖系统各器官的血管生成和通透性,是体内与生殖有关的重要生长因子之一。

    1 VEGF及其受体分子生物学特性

    VEGF由各种正常细胞和肿瘤细胞合成分泌,两个 17～22 kD的相同多肽链由二硫键连接而成分泌型同源二聚体糖蛋白,具有高度的保守性,对热和酸稳定,与乙酰肝素蛋白多糖有很高的亲和力。VEGF cDNA序列显示其有一个 N-糖基化位点可能与其细胞分泌有关。人类细胞中根据氨基酸残基数不同分为 VEGF121、VEGF145、 VEGF148、 VEGF165、VEGF189和 VEGF206,这几种亚型的同型二聚体具有基本相同的生物学活性,但因其与细胞表面和胞外基质中乙酰肝素结合能力的不同而功能上有所差异,其中VEGF165是发挥生物学效应的主要成分。

    VEGFR属酪氨酸激酶 c-fms家族,由 7个免疫球蛋白样结构形成的胞外部分,含有酪氨酸激酶的胞内部分和疏水氨基酸组成的跨膜区域 3部分构成。胞内部分含有一段酪氨酸插入序列,是磷酸化的下游信号分子结合位点。VEGF信号转导的主要受体包括 fms样酪氨酸激酶 (Flt-1)和胎儿肝激酶插入区受体 (KDR),均具有酪氨酸激酶活性。Lam等[1]证实VEGFR在血管形成中起不同的作用,KDR的表达明显强于 Flt-1,因此 KDR可能为发挥主要功能的受体。

    2 VEGF及其受体的生物学效应

    VEGFR被 VEGF刺激形成二聚体并活化,促进相邻受体亚基的自身磷酸化和转磷酸化,以触发信号的传导,导致磷脂酰肌醇 3-激酶和磷脂酶 Cγ活化,前者使磷脂酰肌醇在肌醇环 3位上发生磷酸化产生第二信使;后者水解磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 (IPI2)产生肌醇 l,4,5-三磷酸 (IPI3)和二脂酰甘油 (DAG),分别起到激活 Ca2+通道开放促进细胞 Ca2+升高和激活蛋白酶 C(PKC)的作用[2] ......