抗凋亡蛋白BAG-1在口腔鳞状上皮细胞癌中的作用(1)
凋亡功能的异常在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用,抗凋亡因素的增强与促凋亡因素的抑制是肿瘤发生过程中的一个关键环节。BAG-1蛋白是目前研究较多的一种抗凋亡蛋白,其高表达被认为与多种恶性肿瘤的发生关系密切。口腔鳞状上皮细胞癌是常见的一种口腔恶性肿瘤,近年来的研究结果显示,BAG-1蛋白的高表达与口腔鳞状上皮细胞癌的恶性程度、转移以及预后有关。深入了解两者间的相互关系有助于口腔鳞状上皮癌的早期诊断、预后判断以及探索新的治疗手段。BAG-1 是Takayama等[1]于1995 年发现的一种抗凋亡基因, 全称为Bcl-2 结合抗凋亡基因(Bcl-2-associated athanogene-1)。BAG-1基因编码产物BAG-1蛋白为多功能结合蛋白,可与多种信号因子相互结合,调节细胞凋亡、信号传导、细胞增殖、基因转录及细胞运动等功能,其中最重要的是其抗细胞凋亡作用。BAG-1 在人体正常组织中几乎不表达,而在乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌及胃肠道恶性肿瘤中都有阳性表达。肿瘤细胞中BAG-1表达与其临床意义方面的研究已成为目前的研究热点之一[2]。口腔鳞状上皮细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC) 是发生在口腔的最常见肿瘤。本文就BAG-1及其在OSCC的临床意义作一综述。
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1BAG-1蛋白的结构与分型
BAG-1基因定位于9 号染色体,其编码产物BAG-1 蛋白是由219 个氨基酸残基组成的酸性蛋白质。BAG-1 蛋白具有4种亚型,即BAG-1L (p50) 、BAG-1M (p46) 、BAG-1S (p33) 和p29,是由共同的mRNA 通过选择不同的起始部位进行翻译而产生的。BAG-1S含量最丰富,主要定位于胞浆;BAG-1L的 N-端具有一个核定位信号区(nuclear localisation signal,NLS)结构,主要定位于胞核;BAG-1M既可定位于胞核,也可定位于胞浆;p29 分布于细胞膜。在结构上,BAG-1蛋白主要包括BAG结构域(BAG Domain)、泛素样结构域(Ubiquitin-like Domain,ULD)、核定位序列(Nuclear Localization Signal,NLS)和酸性氨基酸残基重复序列TRSEEX。羧基末端BAG结构域包括110～124个氨基酸,由3 个反平行的α螺旋构成。其中α1 和α2 是与丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1相互作用的部位,α2 和α3 是与热休克蛋白70 (Hsp70) 相互作用的部位。BAG-1氨基末端的泛素样区域是BAG-1 蛋白与26s 蛋白酶体相互作用的部位。BAG-1 各亚型的氨基末端还有数目不等的TRSEEX 重复区域,其功能不明。核定位序列只存在于BAG-1L和BAG-1M的氮末端,其中BAG-1L含有全长的核定位序列,而BAG-1M只含有部分的核定位序列。核定位序列能够帮助BAG-1M和BAG-1L定位于细胞核中,从而发挥结合DNA、调节核激素受体等功能[3-4]。值得一提的是,虽然BAG-1S不含有核定位序列,但在某些条件下,如经过热休克及激素刺激后,BAG-1S与BAG-1M一样,都可以从细胞浆转移到细胞核[5]。
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2BAG-1蛋白调控细胞凋亡的机制
BAG-1蛋白各亚型因不同的亚细胞定位而有着不同的功能,发挥相应的生物学功能,但抗细胞凋亡作用仍是其诸多功能中最为重要的,它通过多种途径来完成这一功能。
2.1与Bcl-2 结合形成复合物:BAG-1蛋白可通过其功能域与Bcl-2相结合,调节Bcl-2的功能。Bcl-2 的主要功能是抑制细胞凋亡,延长细胞寿命。Bcl-2主要位于线粒体外膜,BAG-1可通过与Bcl-2疏水的C端相结合而抑制线粒体释放细胞色素C等凋亡相关因子,从而进一步抑制caspase等的激活,使细胞凋亡受阻。Bcl-2和BAG-1过表达,可使DNA受损的细胞生存期延长,从而导致肿瘤的发生发展。BAG-1 不仅可以增强Bcl-2 的抗凋亡活性,而且也具有独立的抗凋亡作用[6-7]。
2.2 对核激素受体功能的调控作用:核激素受体(nuclear hormone receptor,NHR)是配体依赖性转录因子,也是细胞生长、分化、繁殖和凋亡的主要调控分子。BAG-1可调节一系列NHR的活性,其中包括雄激素受体(androgen receptor,AR)、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progestogen receptor,PR)、甲状腺素受体(thyroid hormone receptor,TR)、维甲酸受体(retinoic acid receptor,RAR)、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)和维生素D3受体(vitamin D receptor,VDR)[8-9]。然而,BAG-1并不与所有的核受体发生相互作用,如不与视黄醇类X受体(retinoid X receptor,RXR)发生相互作用[10],也不调控过氧化物酶体增生物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPARγ)的转录激活活性[11]。此外,不同的BAG-1亚型分别调控不同的特异性NHR,例如BAG-1S调控RAR,BAG-1L 和 BAG-1M调控GR[10]。
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2.3 与分子伴侣的相互作用:热休克蛋白Hsp70/Hsc70是行使多种功能的分子伴侣,包括帮助新合成的蛋白、变性蛋白或未折叠的蛋白进行构象折叠,它们本身在肿瘤的发生发展中起重要作用。BAG-1是共分子伴侣家族成员,可以与Hsp70和Hsc70相互作用并调节其功能。BAG-1通过BAG结构域与分子伴侣Hsp70/Hsc70结合形成复合体,调节分子伴侣对信号转导蛋白和转录因子的作用,最终影响到细胞的应激反应、凋亡、增生和迁移[12]。BAG-1还可以作为支架分子,将分子伴侣募集在特定的靶分子上,改变靶分子的构象,从而影响细胞行为[13]。并引起细胞内癌基因蛋白水平升高,从而抑制细胞凋亡[14]。
2.4 参与信号通路的调控过程: BAG-1可以调节一系列信号分子的功能,其中最重要的是Raf-1激酶。Raf-1激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶,一般由Ras启动。Raf-1在从细胞表面到细胞核转导细胞生长控制信号的过程中扮演一个重要角色。Raf-1激活MAPKs,导致了一连串的磷酸化级联反应,最终影响特异性的转录因子功能。在正常情况下,Raf-1是由Ras激活,但BAG-1可以不依赖Ras而活化Raf-1激酶,活化后的Raf-1激酶可启动MAPKs信号转导途径,并通过该信号转导途径促进细胞的生长繁殖。因此,过表达的BAG-1在Ras缺限型肿瘤中,可通过活化MAPKs介导肿瘤细胞的生长与繁殖[15]。BAG-1还可与B-Raf相结合。研究结果表明,BAG-1通过与B-Raf 以及Akt在线粒体膜表明形成一个复合物从而调节Bad的磷酸化过程、凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)的表达以及细胞的存活[16]。, http://www.100md.com(罗 戈 王玉静 李启华)
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1BAG-1蛋白的结构与分型
BAG-1基因定位于9 号染色体,其编码产物BAG-1 蛋白是由219 个氨基酸残基组成的酸性蛋白质。BAG-1 蛋白具有4种亚型,即BAG-1L (p50) 、BAG-1M (p46) 、BAG-1S (p33) 和p29,是由共同的mRNA 通过选择不同的起始部位进行翻译而产生的。BAG-1S含量最丰富,主要定位于胞浆;BAG-1L的 N-端具有一个核定位信号区(nuclear localisation signal,NLS)结构,主要定位于胞核;BAG-1M既可定位于胞核,也可定位于胞浆;p29 分布于细胞膜。在结构上,BAG-1蛋白主要包括BAG结构域(BAG Domain)、泛素样结构域(Ubiquitin-like Domain,ULD)、核定位序列(Nuclear Localization Signal,NLS)和酸性氨基酸残基重复序列TRSEEX。羧基末端BAG结构域包括110～124个氨基酸,由3 个反平行的α螺旋构成。其中α1 和α2 是与丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1相互作用的部位,α2 和α3 是与热休克蛋白70 (Hsp70) 相互作用的部位。BAG-1氨基末端的泛素样区域是BAG-1 蛋白与26s 蛋白酶体相互作用的部位。BAG-1 各亚型的氨基末端还有数目不等的TRSEEX 重复区域,其功能不明。核定位序列只存在于BAG-1L和BAG-1M的氮末端,其中BAG-1L含有全长的核定位序列,而BAG-1M只含有部分的核定位序列。核定位序列能够帮助BAG-1M和BAG-1L定位于细胞核中,从而发挥结合DNA、调节核激素受体等功能[3-4]。值得一提的是,虽然BAG-1S不含有核定位序列,但在某些条件下,如经过热休克及激素刺激后,BAG-1S与BAG-1M一样,都可以从细胞浆转移到细胞核[5]。
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2BAG-1蛋白调控细胞凋亡的机制
BAG-1蛋白各亚型因不同的亚细胞定位而有着不同的功能,发挥相应的生物学功能,但抗细胞凋亡作用仍是其诸多功能中最为重要的,它通过多种途径来完成这一功能。
2.1与Bcl-2 结合形成复合物:BAG-1蛋白可通过其功能域与Bcl-2相结合,调节Bcl-2的功能。Bcl-2 的主要功能是抑制细胞凋亡,延长细胞寿命。Bcl-2主要位于线粒体外膜,BAG-1可通过与Bcl-2疏水的C端相结合而抑制线粒体释放细胞色素C等凋亡相关因子,从而进一步抑制caspase等的激活,使细胞凋亡受阻。Bcl-2和BAG-1过表达,可使DNA受损的细胞生存期延长,从而导致肿瘤的发生发展。BAG-1 不仅可以增强Bcl-2 的抗凋亡活性,而且也具有独立的抗凋亡作用[6-7]。
2.2 对核激素受体功能的调控作用:核激素受体(nuclear hormone receptor,NHR)是配体依赖性转录因子,也是细胞生长、分化、繁殖和凋亡的主要调控分子。BAG-1可调节一系列NHR的活性,其中包括雄激素受体(androgen receptor,AR)、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progestogen receptor,PR)、甲状腺素受体(thyroid hormone receptor,TR)、维甲酸受体(retinoic acid receptor,RAR)、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)和维生素D3受体(vitamin D receptor,VDR)[8-9]。然而,BAG-1并不与所有的核受体发生相互作用,如不与视黄醇类X受体(retinoid X receptor,RXR)发生相互作用[10],也不调控过氧化物酶体增生物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPARγ)的转录激活活性[11]。此外,不同的BAG-1亚型分别调控不同的特异性NHR,例如BAG-1S调控RAR,BAG-1L 和 BAG-1M调控GR[10]。
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2.3 与分子伴侣的相互作用:热休克蛋白Hsp70/Hsc70是行使多种功能的分子伴侣,包括帮助新合成的蛋白、变性蛋白或未折叠的蛋白进行构象折叠,它们本身在肿瘤的发生发展中起重要作用。BAG-1是共分子伴侣家族成员,可以与Hsp70和Hsc70相互作用并调节其功能。BAG-1通过BAG结构域与分子伴侣Hsp70/Hsc70结合形成复合体,调节分子伴侣对信号转导蛋白和转录因子的作用,最终影响到细胞的应激反应、凋亡、增生和迁移[12]。BAG-1还可以作为支架分子,将分子伴侣募集在特定的靶分子上,改变靶分子的构象,从而影响细胞行为[13]。并引起细胞内癌基因蛋白水平升高,从而抑制细胞凋亡[14]。
2.4 参与信号通路的调控过程: BAG-1可以调节一系列信号分子的功能,其中最重要的是Raf-1激酶。Raf-1激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶,一般由Ras启动。Raf-1在从细胞表面到细胞核转导细胞生长控制信号的过程中扮演一个重要角色。Raf-1激活MAPKs,导致了一连串的磷酸化级联反应,最终影响特异性的转录因子功能。在正常情况下,Raf-1是由Ras激活,但BAG-1可以不依赖Ras而活化Raf-1激酶,活化后的Raf-1激酶可启动MAPKs信号转导途径,并通过该信号转导途径促进细胞的生长繁殖。因此,过表达的BAG-1在Ras缺限型肿瘤中,可通过活化MAPKs介导肿瘤细胞的生长与繁殖[15]。BAG-1还可与B-Raf相结合。研究结果表明,BAG-1通过与B-Raf 以及Akt在线粒体膜表明形成一个复合物从而调节Bad的磷酸化过程、凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)的表达以及细胞的存活[16]。, http://www.100md.com(罗 戈 王玉静 李启华)