皮肤树突状细胞的研究进展(2)
3.2 趋化因子和趋化因子受体:LC的迁移同样与细胞表面趋化因子受体的表达有关。未成熟的DC可以表达趋化因子受体，这些受体可以引导它们到发生炎症反应的部位，经过摄取和加工抗原，DCs迅速分化为成熟型。这个成熟过程与趋化因子受体的表达有关，其中皮肤归巢趋化因子受体(CCR1,CCR2,CCR5和CCR6)的表达是下调的，而归巢到局部区域淋巴结的受体(CCR4,CXCR4和CCR7)的表达是上调的。重要的是，DC从外周组织向传入淋巴结的迁移是受“守门员”趋化因子受体CCR7调节的[7，18]。淋巴管和高内皮微静脉都可以产生CCL21-一个主要的CCR7的配体，存在于淋巴结副皮质区的DC可以产生CCL19-一个次要的CCR7配体。抗原复合DC和幼稚型T细胞都可以表达CCR7。
脂质介质，半胱氨酰白三烯(CYSLTs)和前列腺素E2(PGE2)，都是在炎症部位产生的，也是LC迁移所必需的[19-20]。脂质介质可以促进CCR7及CCL19表达的上调。此外，DC还可以表达CYSLT转运多向性耐药蛋白1和脂质转运P-糖蛋白(MDR-1)，这些蛋白对于DC进入淋巴管也是必要的。
, http://www.100md.com
3.3 DC迁移的负性调节:在小鼠中，除外自然界的刺激因素条件下(例如皮肤接触过敏原，病原体或者外伤)，只有接近30%的表皮LC会离开外周组织内,可能这些存在于皮肤的LC能够保护皮肤以防其受到曝光的损害。LC能够维持存在于皮肤内可能是由大量LC迁移的负性调节物所决定的，如皮肤源性的IL-4,IL-10和TGF-β1。IL-4可以通过下调TNF-RⅡ的表达来阻止人类LC的迁移[21]，后面两种细胞因子不仅可以诱导CCR6的表达，而且可以维持LC在表皮内的分布[6]。在皮肤炎症中，IL-10可以为IL-1β和TNF-α提供内环境稳态平衡，TGF-β1可以通过抑制CCR7的表达和上调CD324的表达来阻止DC的迁移[22]。
3.4 LC和DDC迁移的差异:在小鼠中，LC和DDC在表皮接触抗原致敏后表现出不同的迁移能力。研究显示，小鼠的皮肤暴露于四甲基罗丹明异硫氰酸盐的荧光染料后，DDC的迁移明显快于LC的迁移[23]。这可能是由于LC到达引流淋巴结的时间更长，因为它们首先需要与邻近的KCs相分离。更有趣的是，在T细胞区，DDC是位于副皮质外下方的B细胞滤泡内，而LC则位于内部T细胞丰富的区域内[23]。上述结果表明，DDC是由B细胞参与启动的，而LC则是由T细胞所激活的。LC和DDC之间有不同的迁移能力和不同的目的淋巴结是由于表达在LC和DDC特殊的趋化因子或者脂质介质受体所导致的[24]。最近有研究认为可能在这一结论中CCR7的表达起着重要的作用。体外培养DDC可以表达少量的CCR7，而LC则可以表达较多的CCR7[25]，这一发现也许可以解释LC能够迁移到淋巴结内的T细胞区域，而DDC却不能。
, 百拇医药
4DC的成熟
位于外周组织中的DC可以持续不断地监测它们所处的环境，组织损伤，微生物和其他内环境稳态改变提供的危险信号都可以激活DC并触发它们从未成熟的抗原捕获细胞转变成成熟的抗原提呈细胞。
4.1成熟过程：一旦与外界抗原接触，未成熟的DC可以通过很多途径来促进对抗原的摄取。其中有些途径，例如通过αvβ5整合素或CD36也可以用来摄取自身抗原。在摄取抗原之后，DC的成熟就会发生以下变化：细胞内吞作用受体/嗜菌细胞受体的减少，共刺激分子(如CD80，CD86)表达的上调，形态学的改变以及MHCⅡ类分子表达的上调[26]。有功能的成熟DC聚集到淋巴组织中富于T细胞的区域，副皮质区域是最理想的抗原复合成熟DC与可以特定的识别抗原-MHC分子复合物的幼稚型T细胞相遇的部位。这些抗原提呈细胞的树枝状形态可以强有力地促进各种细胞互相接触，促进抗原特异性T细胞的活化，抗原特异性T细胞大量增殖，并产生效应因子和记忆性T细胞，随之通过传出淋巴管进入淋巴循环。总之，各种不同的“危险”信号诱导DC的成熟，最后导致抗原特异性T细胞产生，进而促进免疫应答的发生。
, 百拇医药
4.2 细胞内途径:在体外许多炎性刺激都可以导致DC成熟的开始，如促炎症反应细胞因子(例如TNF-α和IL-1β)，脂多糖(LPS)，CD40连接作用和接触性过敏原[27]。这些成熟刺激可以诱导丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的磷酸化，如ERKs，JNKs和p38MAPK，这三种MAPK信号途径在成熟过程中具有截然不同的作用。压力刺激和炎性细胞因子可以强有力地激活JNK和p38MAPK途径，而ERK途径则被生长因子通过酪氨酸激酶受体激活[28]。在DC成熟过程中，表面分子如CD40，CD80,CD83和MHCⅡ类分子以及炎性细胞因子的产生都是下调的。这些表面分子表达的下调可以被特殊的激酶抑制剂所阻止，如p38MAPK抑制剂(SB203580)[27]。
4.3 DC成熟的刺激物:在体内，DC可以遇到许多不同的病原体，如原核生物源性的脂蛋白，鞭毛蛋白，胞核嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤核苷和脂多糖。未成熟的DC可以大量表达可以特异的识别特殊病原体和病原体分子复合物(PAMPs)的受体，这些PAMPs是抗原提呈细胞上Toll样受体(TLRs)的配体,基本上，DC可以通过TLR1，TLR2,TLR4,TLR5和TLR6来识别细菌成分，而通过TLR3和TLR7来识别病毒RNA[29]。此外，未成熟的DC可以表达C型凝集素，如CD209，可以识别病原体的碳水化合物结构。
, 百拇医药
皮肤DCs不仅能诱导应对侵入病原体的免疫应答，还可以诱导免疫耐受。通过表达可诱导的共刺激分子配体(ICOS-L；B7-H2)或免疫调节酶吲哚胺2、3-双加氧酶，LC可以维持耐受状态[30]。当缺乏适当的共刺激信号时，幼稚型T细胞无应答反应，这经常与T细胞受体(TCR)/CD4或CD8表达的下调有关[31]，T细胞可能进入到一个感受迟钝的状态，最后发生细胞凋亡。
[参考文献]
[1]Banchereau J,Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity(Review)[J].Nature,1998,392:245-252.
[2]Langerhans P.Uber die nerven der menschlichen haut[J].Virchows Arch Path Anat,1868,44:325-337.
, http://www.100md.com
[3]Valladeau J,Ravel O,Dezutter-Dambuyant C,et al.Langerin,a novel C-type lectin specific to Langerhans cells, is an endocytic receptor that induces the formation of Birbeck granules[J].Immunity,2000,12:71-81.
[4]Kissenpfennig A,Malissen B.Langerhans cells-revisiting the paradigm using genetically engineered mice(Review)[J].Trends Immunol,2006,27:132-139.
共4页, 百拇医药(李菲 陆江阳)
脂质介质，半胱氨酰白三烯(CYSLTs)和前列腺素E2(PGE2)，都是在炎症部位产生的，也是LC迁移所必需的[19-20]。脂质介质可以促进CCR7及CCL19表达的上调。此外，DC还可以表达CYSLT转运多向性耐药蛋白1和脂质转运P-糖蛋白(MDR-1)，这些蛋白对于DC进入淋巴管也是必要的。
, http://www.100md.com
3.3 DC迁移的负性调节:在小鼠中，除外自然界的刺激因素条件下(例如皮肤接触过敏原，病原体或者外伤)，只有接近30%的表皮LC会离开外周组织内,可能这些存在于皮肤的LC能够保护皮肤以防其受到曝光的损害。LC能够维持存在于皮肤内可能是由大量LC迁移的负性调节物所决定的，如皮肤源性的IL-4,IL-10和TGF-β1。IL-4可以通过下调TNF-RⅡ的表达来阻止人类LC的迁移[21]，后面两种细胞因子不仅可以诱导CCR6的表达，而且可以维持LC在表皮内的分布[6]。在皮肤炎症中，IL-10可以为IL-1β和TNF-α提供内环境稳态平衡，TGF-β1可以通过抑制CCR7的表达和上调CD324的表达来阻止DC的迁移[22]。
3.4 LC和DDC迁移的差异:在小鼠中，LC和DDC在表皮接触抗原致敏后表现出不同的迁移能力。研究显示，小鼠的皮肤暴露于四甲基罗丹明异硫氰酸盐的荧光染料后，DDC的迁移明显快于LC的迁移[23]。这可能是由于LC到达引流淋巴结的时间更长，因为它们首先需要与邻近的KCs相分离。更有趣的是，在T细胞区，DDC是位于副皮质外下方的B细胞滤泡内，而LC则位于内部T细胞丰富的区域内[23]。上述结果表明，DDC是由B细胞参与启动的，而LC则是由T细胞所激活的。LC和DDC之间有不同的迁移能力和不同的目的淋巴结是由于表达在LC和DDC特殊的趋化因子或者脂质介质受体所导致的[24]。最近有研究认为可能在这一结论中CCR7的表达起着重要的作用。体外培养DDC可以表达少量的CCR7，而LC则可以表达较多的CCR7[25]，这一发现也许可以解释LC能够迁移到淋巴结内的T细胞区域，而DDC却不能。
, 百拇医药
4DC的成熟
位于外周组织中的DC可以持续不断地监测它们所处的环境，组织损伤，微生物和其他内环境稳态改变提供的危险信号都可以激活DC并触发它们从未成熟的抗原捕获细胞转变成成熟的抗原提呈细胞。
4.1成熟过程：一旦与外界抗原接触，未成熟的DC可以通过很多途径来促进对抗原的摄取。其中有些途径，例如通过αvβ5整合素或CD36也可以用来摄取自身抗原。在摄取抗原之后，DC的成熟就会发生以下变化：细胞内吞作用受体/嗜菌细胞受体的减少，共刺激分子(如CD80，CD86)表达的上调，形态学的改变以及MHCⅡ类分子表达的上调[26]。有功能的成熟DC聚集到淋巴组织中富于T细胞的区域，副皮质区域是最理想的抗原复合成熟DC与可以特定的识别抗原-MHC分子复合物的幼稚型T细胞相遇的部位。这些抗原提呈细胞的树枝状形态可以强有力地促进各种细胞互相接触，促进抗原特异性T细胞的活化，抗原特异性T细胞大量增殖，并产生效应因子和记忆性T细胞，随之通过传出淋巴管进入淋巴循环。总之，各种不同的“危险”信号诱导DC的成熟，最后导致抗原特异性T细胞产生，进而促进免疫应答的发生。
, 百拇医药
4.2 细胞内途径:在体外许多炎性刺激都可以导致DC成熟的开始，如促炎症反应细胞因子(例如TNF-α和IL-1β)，脂多糖(LPS)，CD40连接作用和接触性过敏原[27]。这些成熟刺激可以诱导丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的磷酸化，如ERKs，JNKs和p38MAPK，这三种MAPK信号途径在成熟过程中具有截然不同的作用。压力刺激和炎性细胞因子可以强有力地激活JNK和p38MAPK途径，而ERK途径则被生长因子通过酪氨酸激酶受体激活[28]。在DC成熟过程中，表面分子如CD40，CD80,CD83和MHCⅡ类分子以及炎性细胞因子的产生都是下调的。这些表面分子表达的下调可以被特殊的激酶抑制剂所阻止，如p38MAPK抑制剂(SB203580)[27]。
4.3 DC成熟的刺激物:在体内，DC可以遇到许多不同的病原体，如原核生物源性的脂蛋白，鞭毛蛋白，胞核嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤核苷和脂多糖。未成熟的DC可以大量表达可以特异的识别特殊病原体和病原体分子复合物(PAMPs)的受体，这些PAMPs是抗原提呈细胞上Toll样受体(TLRs)的配体,基本上，DC可以通过TLR1，TLR2,TLR4,TLR5和TLR6来识别细菌成分，而通过TLR3和TLR7来识别病毒RNA[29]。此外，未成熟的DC可以表达C型凝集素，如CD209，可以识别病原体的碳水化合物结构。
, 百拇医药
皮肤DCs不仅能诱导应对侵入病原体的免疫应答，还可以诱导免疫耐受。通过表达可诱导的共刺激分子配体(ICOS-L；B7-H2)或免疫调节酶吲哚胺2、3-双加氧酶，LC可以维持耐受状态[30]。当缺乏适当的共刺激信号时，幼稚型T细胞无应答反应，这经常与T细胞受体(TCR)/CD4或CD8表达的下调有关[31]，T细胞可能进入到一个感受迟钝的状态，最后发生细胞凋亡。
[参考文献]
[1]Banchereau J,Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity(Review)[J].Nature,1998,392:245-252.
[2]Langerhans P.Uber die nerven der menschlichen haut[J].Virchows Arch Path Anat,1868,44:325-337.
, http://www.100md.com
[3]Valladeau J,Ravel O,Dezutter-Dambuyant C,et al.Langerin,a novel C-type lectin specific to Langerhans cells, is an endocytic receptor that induces the formation of Birbeck granules[J].Immunity,2000,12:71-81.
[4]Kissenpfennig A,Malissen B.Langerhans cells-revisiting the paradigm using genetically engineered mice(Review)[J].Trends Immunol,2006,27:132-139.
共4页, 百拇医药(李菲 陆江阳)