点阵Er:YAG激光辅助外用麻醉药物传输的临床观察(2)
激光作为疼痛刺激具有可重复性、可量化、个体差异小的优点，在本实验中选用Er:YSGG激光(PEARL手具，Cutera有限公司，California，美国)作为疼痛刺激[3]，通过VAS疼痛评分量化外用表面麻醉药物的吸收率[4]。治疗参数设为能量密度2.5J/cm2，光斑直径6mm，脉宽3ms，频率20Hz。用Er:YSGG激光在受试者前臂每块划定的区域打5个光斑，3块区域共计15个光斑，这15个点采用随机数表以随机顺序治疗。受试者通过VAS评分的方式对每一次疼痛刺激打分：0代表一点都不疼，10代表蜂蜇般难以忍受的疼痛。全部15次激光疼痛刺激评分后取每个区域5次刺激的平均分数，以最大程度地减少误差[5]。每位受试者都被蒙住双眼，对于激光疼痛刺激前进行的不同处置盲法，每一次激光疼痛刺激后摘下眼罩进行VAS评分。
1.3 统计学方法：所有计量资料计算均数、标准差和可信区间，并使用SPSS11.5进行统计学处理，用Chapiro-Wilk进行正态性检验，采用Mann-Whitney法非参数检验进行组间两两比较，P≤0.05被认为具有统计学差异。
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2结果
Er:YAG点阵激光200mJ扫描的VAS评分为(0.10±0.06)分，“假”激光治疗头的VAS评分为(0.06±0.04)分，两者不具有统计学差异(P=0.375)，说明在外用表面麻醉药物前使用的Er:YAG激光200mJ扫描没有给患者增加额外的痛苦。31名受试者三块区域的平均VAS评分分别为2.84±0.66(点阵+麻药+疼痛)，3.91±0.79(麻药+疼痛)和4.59±0.87分(润肤露+疼痛)。其中“点阵+麻药+疼痛”组的疼痛评分明显小于“麻药+疼痛”组和“润肤露+疼痛”组，P值分别为0.042和0.003。而后两组间的疼痛评分不具有统计学差异，P值为0.328。在本次试验中血压和心率监测没有发现异常，没有观察到外用表面麻醉药物的副作用。
3讨论
外用药物的经皮吸收主要障碍是角质层的屏障作用。曾经有许多研究采用各种办法破坏角质层以增强外用药物的穿透作用，包括电离、低频超声、点状针刺、胶带反复粘贴等[6]，然而这些方法具有深度不可控，重复性不佳，副作用未知等各种缺点。Er:YAG点阵激光可以通过调节不同的参数，点状剥脱不同深度的组织，利用仅穿透角质层和表皮浅层的激光可以增加药物的经皮吸收，而且避免了其他副作用。因为穿透深度浅，修复速度快，所以不会引发皮肤创伤，治疗处没有肉眼可见的红斑、水肿等炎症反应，不会造成其他的副作用[7]。
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正常外用表面麻醉药需要封包1h才能达到最大的效力，而在本次试验中，通过Er:YAG点阵激光的预先处置，仅需要10min就可以起到表面麻醉的效果，通过患者的VAS疼痛评分证实了激光辅助表面外用麻醉药的穿透吸收作用。麻醉目的是为了进行其他物理治疗，根据Singer等人的研究验证这种麻醉方法可用于气管插管、静脉注射、中心静脉穿刺等操作前减轻疼痛[5,10]。在Hadersdal等[8]的研究中，使用超脉冲CO2点阵激光能够辅助外用药物的经皮吸收。相比而言，CO2激光是“热”激光，在点状剥脱的同时每个穿透的洞周围会有热损伤带，而Er:YAG激光被视为“冷”激光，不会产生过多的热损伤，所以更适合于药物的辅助传输[9-10]。
根据Bartfield等[11]的研究，疼痛刺激的前后顺序对疼痛感觉的影响很大，第二针永远比第一针疼痛感剧烈。为了消除疼痛感顺序的差异，本实验中采用了15个激光疼痛刺激随机的顺序，而且取5个点VAS评分均值，这样能最大程度地减少疼痛顺序导致的VAS评分偏倚。
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总之，用仅能穿透角质层和表皮浅层的低能量Er:YAG点阵激光辅助外用表面麻醉药的经皮吸收是有效的。这是一种新的安全有效无痛苦的激光辅助外用药物经皮吸收的方式，将会有广泛的临床应用前景。
[参考文献]
[1]Lavon I,Kost J.Ultrasound and transdermal drug delivery[J].Drug Discov Today,2004,9(15):670-676.
[2]Lee WR,Pan TL,Wang PW,et al.Erbium:YAG laser enhances transdermal peptide delivery and skin vaccination[J].J of Control Release,2008,128(3):200-208.
[3]Hernández E,González S,González E.Evaluation of topical anesthetics by laser-induced sensation: Comparison of EMLA 5% cream and 40% lidocaine in an acid mantle ointment[J].Lasers Surg Med,1998,23(3): 167-171.
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[4]Price DD,McGrath PA,Rafii A,et al.The validation of visual analogue scales as ratio scale measures for chronic and experimental pain[J]. Pain,1983,17(1):45-56.
[5]Singer AJ,Regev R,Weeks R,et al.Laser-assisted anesthesia prior to intravenous cannulation in volunteers: A rondomized, controlled trial[J].Acad Emerg Med,2005,12(9):804-807.
[6]Trommer H,Neubert RHH.Overcoming the stratum corneum: the modulation of skin penetration[J].Skin Pharmacol Physiol,2006,19(2):106-121.
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[7]Helbia D,Bodendorf MO,Grunewald S,et al.Immunohistochemical investigation of wound healing in response to fractional photothermolysis[J].J Biomed Opt,2009,14(6):1-8.
[8]Hadersdal M,Sakamoto FH,Farinelli WA,et al.Fractional CO2 laser-assisted drug delivery[J].Lasers Surg Med,2010,42(2):113-122.
[9]Sasaki GH,Travis HM,Tucker B.Fractional CO2 laser resurfacing of photoaged facial and non-facial skin: Histologic and clinical results and side effects[J].J Cosmet Laser Ther,2009,11(4):190-201.
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[10]Singer AJ,Weeks R,Regev R,et al.Laser-assisted anesthesia reduces the pain of venous cannulation in children and adults: A randomized controlled trial[J].Acad Emerg Med,2006,13(6):623-628.
[11]Bartfield JM,Pauze D,Raccio-Robak N.The effect of order on pain of local anesthetic infiltration[J]. Acad Emerg Med,1998,5(2):105-107.
[收稿日期]2010-11-29 [修回日期]2011-02-14
编辑/李阳利, 百拇医药(罗瑶佳,吴严,高兴华,何春涤,陈洪铎,李远宏)
1.3 统计学方法：所有计量资料计算均数、标准差和可信区间，并使用SPSS11.5进行统计学处理，用Chapiro-Wilk进行正态性检验，采用Mann-Whitney法非参数检验进行组间两两比较，P≤0.05被认为具有统计学差异。
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2结果
Er:YAG点阵激光200mJ扫描的VAS评分为(0.10±0.06)分，“假”激光治疗头的VAS评分为(0.06±0.04)分，两者不具有统计学差异(P=0.375)，说明在外用表面麻醉药物前使用的Er:YAG激光200mJ扫描没有给患者增加额外的痛苦。31名受试者三块区域的平均VAS评分分别为2.84±0.66(点阵+麻药+疼痛)，3.91±0.79(麻药+疼痛)和4.59±0.87分(润肤露+疼痛)。其中“点阵+麻药+疼痛”组的疼痛评分明显小于“麻药+疼痛”组和“润肤露+疼痛”组，P值分别为0.042和0.003。而后两组间的疼痛评分不具有统计学差异，P值为0.328。在本次试验中血压和心率监测没有发现异常，没有观察到外用表面麻醉药物的副作用。
3讨论
外用药物的经皮吸收主要障碍是角质层的屏障作用。曾经有许多研究采用各种办法破坏角质层以增强外用药物的穿透作用，包括电离、低频超声、点状针刺、胶带反复粘贴等[6]，然而这些方法具有深度不可控，重复性不佳，副作用未知等各种缺点。Er:YAG点阵激光可以通过调节不同的参数，点状剥脱不同深度的组织，利用仅穿透角质层和表皮浅层的激光可以增加药物的经皮吸收，而且避免了其他副作用。因为穿透深度浅，修复速度快，所以不会引发皮肤创伤，治疗处没有肉眼可见的红斑、水肿等炎症反应，不会造成其他的副作用[7]。
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正常外用表面麻醉药需要封包1h才能达到最大的效力，而在本次试验中，通过Er:YAG点阵激光的预先处置，仅需要10min就可以起到表面麻醉的效果，通过患者的VAS疼痛评分证实了激光辅助表面外用麻醉药的穿透吸收作用。麻醉目的是为了进行其他物理治疗，根据Singer等人的研究验证这种麻醉方法可用于气管插管、静脉注射、中心静脉穿刺等操作前减轻疼痛[5,10]。在Hadersdal等[8]的研究中，使用超脉冲CO2点阵激光能够辅助外用药物的经皮吸收。相比而言，CO2激光是“热”激光，在点状剥脱的同时每个穿透的洞周围会有热损伤带，而Er:YAG激光被视为“冷”激光，不会产生过多的热损伤，所以更适合于药物的辅助传输[9-10]。
根据Bartfield等[11]的研究，疼痛刺激的前后顺序对疼痛感觉的影响很大，第二针永远比第一针疼痛感剧烈。为了消除疼痛感顺序的差异，本实验中采用了15个激光疼痛刺激随机的顺序，而且取5个点VAS评分均值，这样能最大程度地减少疼痛顺序导致的VAS评分偏倚。
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总之，用仅能穿透角质层和表皮浅层的低能量Er:YAG点阵激光辅助外用表面麻醉药的经皮吸收是有效的。这是一种新的安全有效无痛苦的激光辅助外用药物经皮吸收的方式，将会有广泛的临床应用前景。
[参考文献]
[1]Lavon I,Kost J.Ultrasound and transdermal drug delivery[J].Drug Discov Today,2004,9(15):670-676.
[2]Lee WR,Pan TL,Wang PW,et al.Erbium:YAG laser enhances transdermal peptide delivery and skin vaccination[J].J of Control Release,2008,128(3):200-208.
[3]Hernández E,González S,González E.Evaluation of topical anesthetics by laser-induced sensation: Comparison of EMLA 5% cream and 40% lidocaine in an acid mantle ointment[J].Lasers Surg Med,1998,23(3): 167-171.
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[4]Price DD,McGrath PA,Rafii A,et al.The validation of visual analogue scales as ratio scale measures for chronic and experimental pain[J]. Pain,1983,17(1):45-56.
[5]Singer AJ,Regev R,Weeks R,et al.Laser-assisted anesthesia prior to intravenous cannulation in volunteers: A rondomized, controlled trial[J].Acad Emerg Med,2005,12(9):804-807.
[6]Trommer H,Neubert RHH.Overcoming the stratum corneum: the modulation of skin penetration[J].Skin Pharmacol Physiol,2006,19(2):106-121.
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[7]Helbia D,Bodendorf MO,Grunewald S,et al.Immunohistochemical investigation of wound healing in response to fractional photothermolysis[J].J Biomed Opt,2009,14(6):1-8.
[8]Hadersdal M,Sakamoto FH,Farinelli WA,et al.Fractional CO2 laser-assisted drug delivery[J].Lasers Surg Med,2010,42(2):113-122.
[9]Sasaki GH,Travis HM,Tucker B.Fractional CO2 laser resurfacing of photoaged facial and non-facial skin: Histologic and clinical results and side effects[J].J Cosmet Laser Ther,2009,11(4):190-201.
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[10]Singer AJ,Weeks R,Regev R,et al.Laser-assisted anesthesia reduces the pain of venous cannulation in children and adults: A randomized controlled trial[J].Acad Emerg Med,2006,13(6):623-628.
[11]Bartfield JM,Pauze D,Raccio-Robak N.The effect of order on pain of local anesthetic infiltration[J]. Acad Emerg Med,1998,5(2):105-107.
[收稿日期]2010-11-29 [修回日期]2011-02-14
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