积雪苷霜软膏治疗黄褐斑随机\双盲\自身对照试验研究(2)
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1.3 仪器评估：颜色测定选用皮肤色度仪Chromameter(minolta 300，Japan)对皮肤颜色进行定量测量。在试验侧和安慰剂侧(左右面颊部)各选一处色斑进行检测。用投影胶片覆盖在受试者面部进行定位，标明测量点，以便每次对相同位点进行测量。分别于用药前、使用后4周、8周、12周对同一色斑处进行定量测量。
1.4 统计学分析：应用SPSS17.0统计软件进行分析。
2结果
本研究共纳入研究对象36例，全部完成临床试验。
2.1临床评价结果：同一研究者根据黄褐斑MASI评分标准对受试者左右两侧黄褐斑变化进行评价，并记录使用前，及使用后第4周、8周、12周随访时评估的评分结果。计算黄褐斑MASI下降指数。MASI下降指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分，结果见图1。研究者在不知道面部两侧哪边用的是药物、哪边用的是安慰剂的情况下(双盲)，进行了临床疗效评估，其结果是治疗侧的MASI下降指数明显高于安慰剂侧。按照Zanieri等[4]的疗效判断标准，MASI指数下降20%～50%属中等有效。按照中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组制定的疗效标准评分法计算治疗后下降指数≥0.3 ，属好转。
2.2 受试者自我评价：受试者在双盲的情况下，对面部两侧的疗效进行自我评估。评价指标包括色斑面积缩小、颜色变浅，颜色变得均匀；无变化以及刺激性评价等选项，见图2，表1。受试者能明显感觉到治疗侧和安慰剂(对照侧)的疗效区别(P<0.01)，表1结果显示用药侧的刺激性与安慰剂相当。
2.3 颜色定量测量：颜色测量结果见图3。
1976年国际照明委员会(commission internationale d edairage，CIE)确定L* a* b*颜色空间，称之为CIELAB系统，所有的颜色可用L* a* b*三个轴( 一个亮度轴、两个色彩轴)的坐标来表示。L*为垂直轴，代表明(亮)度，其值从底部完全黑(0)到顶部完全白(100)，L*值越高表明颜色越白。结果显示：治疗侧的L*值呈上升趋势，即颜色越来越白；而对照测的L*值呈下降趋势，即颜色越来越黑，但统计学检验无显著性差异(P>0.05)。
2.4 照片评估：在固定光源、固定角度及相关拍照参数固定的条件下，所拍摄的照片前后具有较高的可比性(见图4～5)，照片显示皮肤色斑有明显改善。
3讨论
黄褐斑是困扰爱美女性的常见皮肤问题，其致病原因尚未完全阐明。吴瑞勤等[6]分析了399例女性黄褐斑患者，认为日晒、妊娠、口服避孕药等是黄褐斑的重要诱发因素。已证明雌激素可刺激黑色细胞分泌黑素颗粒，孕激素能促使黑素体的转运和扩散[7]。目前治疗的靶点主要是减缓黑素细胞的增值率，抑制黑素小体形成以及促进黑色小体的降解[5]。各种治疗黄褐斑的机制包括酪氨酸酶抑制剂：如氢醌，壬二酸等，对黑色形成的非选择性抑制，如皮质类固醇；活性氧抑制，如壬二酸；祛除黑素，如化学剥脱以及温度破坏等[8]。细胞培养、动物实验研究显示积雪苷对蘑菇酪氨酸酶活性有抑制作用以及减少黑素细胞数[2-4]。最近鲁严等[9]也报道用积雪苷替代kligman三联配方中的氢醌取得了较好的临床疗效,这些都支持积雪苷具有祛色斑的功效。为了客观地评价皮肤颜色，业界多采用皮肤颜色定量检测仪，如三刺激值色度计、窄谱反射分光光度仪等对皮肤颜色进行测量。Chromameter 是国际上常用的一种用于测量皮肤颜色的仪器[10-11]，属三刺激值色度计。L*a*b*值的混合即是皮肤的颜色。
本试验结果(图4)显示4周时颜色变淡最为明显，4～8周时颜色稍变黑，8～12周又逐渐变淡。这可能与本试验进行的时间(5～8月期间)有关。尽管chromameter具有客观、高灵敏度高，重复性好等优点，但也有其局限性。由于chromameter的测量区域只有8mm，考虑到试验时的实际可操作性，本试验只测量了受试者双侧面颊部的一个固定点，所以其数值只能反映测量点局部的颜色变化，比如：鼻梁处的一块斑已消退，而针对面颊部固定点的测量值就不能反映出来。而MASI评分及受试者自评是对整个面部(包括额部、颊部、下颏部)皮肤颜色的整体评价，其优点是能反映整体改善情况，但其缺点是主观、容易受心理因素、着装颜色、光线、周围环境等因素的影响。为了尽可能减少这些因素对评价时产生影响，我们采用了双盲设计。通过随机双盲半脸对照试验，结合主观评价(研究者临床评估及受试者自我评估)和客观评价(仪器对皮肤颜色的定量测量，和固定光源、固定角度及其他拍摄参数的标准化拍照)，结果显示积雪苷组的祛斑效果明显优于安慰剂组。由于黄褐斑具有易反复、需长期用药等特点，寻找可长期安全使用的有效药物是有价值的。在本试验中，只有4%的受试者有面部灼热感，与安慰剂相当。显示积雪苷霜软膏的局部耐受性良好，刺激性小，可作为黄褐斑治疗的选择之一。
[参考文献]
[1]Zhang FL,Wei YJ,Zhu J,et al. Simultaneous quantitation of three major triterpenoid glycosides in Centella asiatica extracts by high performance liquid chromatography with evaporative light scattering detection[J]. Biomed Chromatogr,2008，22:119-124.
[2]刘 栋，朱文元.积雪草甙对酪氨酸酶活性的抑制作用及对Cloudm an S91黑素瘤细胞黑素合成的影响[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2004，3(1)：7-10.
[3]曹 亮，戴 岳，陈解春，等.积雪苷霜软膏对豚鼠皮肤色素沉着的影响[J].世界临床药物，2007，28(9)：526-531.
[4]桑 红，倪容之，沈献平,等.积雪甙对黑素瘤细胞生长影响的实验研究[J].中华皮肤科杂志，2004，37(2)：71-73.
[5]Zanieri FZ，Assad GB，Campolmi P，et al.Melasma:Successful treatment with pidobenzone 4% (K5R lipogel)[J] ......
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