原发性小头畸形的临床特征及相关基因的研究进展(1)
原发性小头畸形(Congenital Microcephaly)又称为真性小头畸形或常染色体隐形遗传小头畸形(Autosomal Recessive Primary Microcephaly，MCPH)，是一种神经系统发育障碍疾病，其主要临床特征是头围减小伴随一定程度非进行性智力退化[1]。小头畸形的病因包括环境因素、遗传因素和感染因素等。目前普遍认为MCPH是一种多基因隐形遗传的疾病。全世界各地报道的发病率差异较大，其中巴基斯坦北部及亚洲一些盛行近亲结婚的国家发病率最高，北欧国家发病率较低[2]。国内在该领域报道较少，本文通过复习文献，将其临床特征及相关基因研究进展综述如下。
1 命名和历史
人们对小头畸形的形态描述可以追溯至一个多世纪以前，1885年，Giacomini首次在文献中描述了小头畸形的基本特征[3]，随着人们对小头畸形认识的不断加深，大量的文献报道中其名称也随之变化。从最初形态学描述性称谓逐渐向基因学病因学名称过渡，对于小头畸形的诊断标准及分类也不断发展。1959年，Van Den Bosch[4]根据形态学采用了原发性小头畸形这个诊断名称，主要指独立存在的、非综合征的小头畸形。该定义十分模糊，没有涉及病因学及神经病理学诊断。1964年，Kloepfer[5]认为原发小头畸形是一种染色体隐性遗传疾病，并把它与其他原因(如创伤、感染等后天因素)导致的小头畸形区分开，称为真性小头畸形。自1998年Jackson等[3]报道了第一个确定与小头畸形相关的基因位点后，一系列的相关基因相继被报道。人们开始意识到传统的形态学描述并不能全面地概括小头畸形的特征，于是逐渐提出，接受和采用了以基因学为基础的常染色体隐形遗传小头畸形这个诊断名词。
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2 临床特征
大脑的发育包括胎儿阶段及出生后阶段，MCPH主要影响胎儿阶段大脑的发育，早在孕24周左右即可应用超声波技术、核磁共振扫描发现患儿头围测值及脑容量低于正常同龄胎儿[2]。尽管相比于头颅MRI及CT等客观标准，头围测量难以准确地反映脑容量的大小，但由于其方法简单易行，出生后头围测量仍是诊断小头畸形最常用的方式之一。临床上常用小于正常同龄儿头围3个标准差作为诊断小头畸形的标准[1]。使用头围测量值作为诊断小头畸形标准时应当注意年龄、性别和种族等相关因素的修正。临床还以中-轻度的智力退化作为重要的辅助诊断依据。散在报道中存在头围小于正常值3个标准差而智力正常的个体，而小于正常值4个标准差并智力正常的个体十分罕见。小头畸形分为原发性和继发性，该分类的重要标志是原发性小头畸形出生后其智力退化及脑容量不足水平相对静止，继发性小头畸形往往出现进行性脑退化。原发性小头畸形则包扩非遗传类原发性小头畸形和遗传类小头畸形(MCPH)，非遗传类原发性小头畸形的病因有先天性弓形虫感染及母体妊娠阶段酒精摄入过量等。MCPH是排除了继发因素及非遗传性小头畸形，由基因突变导致的一类常染色体隐性遗传疾病。
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在过去的文献中对原发性小头畸形、真性小头畸形及MCPH的描述可能是同一种疾病的表现型。但由于对该类疾病缺乏较深刻的认识，导致诊断标准无法确定。例如：真性小头畸形把额部倾斜作为重要的诊断依据，但后来发现并不是所有的MCPH都存在这一特征[6]。而原发性小头畸形把伴有神经症状的小头畸形也涵盖于诊断范围内，而显得特异性不强。2002年，Jackson和Robert等[7]对MCPH提出了最早的诊断标准：①MCPH为先天性疾病，出生时头围测量小于正常同龄儿4个标准差；②非进行性智力退化，但不伴有其他的神经异常症状，如癫痫、持续痉挛等；③体重、身高、外貌基本正常，基因组检查及大脑结构无异常。MCPH患儿出生时头围测量值一般小于正常同龄儿4～12个标准差，相应的头围减少程度终生不变。在同一个MCPH家族中不同的发病个体间头围相差一般不大于2个标准差。CT、MRI影像学检查常提示MCPH患者大脑的结构基本正常而皮层发育明显不足[8-9]，发育成熟后个体身高、体重、外貌一般无特异性变化[10-12]。多数患者在出生后的第1年智力发育呈现中度滞后和语言发育迟缓。随后的发育过程中可观察到患者极度活跃，并可伴有攻击行为、注意力低下和癫痫发作等神经系统发育不良症状[13]。通过后天学习MCPH患者可以掌握一些基本生活技能。
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随着MCPH基因的发现，对基因型和临床表现型研究深入后，人们逐渐认识到原先的MCPH诊断标准需要修正。例如：原先的诊断标准中将伴有癫痫、身高发育不足及异常脑细胞发育的病例剔除，而在MCPH1基因突变家族中往往存在此类表现。目前修正的MCPH诊断标准为：①MCPH为先天性疾病，出生时头围测量小于正常同龄儿4个标准差；②非进行性智力退化，一般不伴有其他的神经异常症状，如癫痫、持续痉挛等，若出现神经异常症状，则不能作为排除标准；③体重、身高、外貌基本正常，基因组检查及大脑结构无异常，但对于MCPH1变异个体，常存在身高发育不足、室周神经元细胞异位[1]。
3 MCPH相关基因研究
临床表现的多样化提示MPCH具有遗传异质性，复习文献，迄今为止已有7个MPCH相关基因位点被陆续发现(MPCH1-7)，其命名顺序是根据发现时间先后确定的[3，14-20]。每一个基因位点的发现都是通过对一个已知的小头畸形家族成员基因图谱分析得来的[21]。
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3.1 Microcephalin：Microcephalin(MCPH1)基因位于8号染色体短臂2区3带(8p23)上，长度为241905bp，包涵14个外显子，编码835个氨基酸。具有3个功能域：BRCT1-3，其中BRCT1靠近N末端，而BRCT2、3靠近C末端[22]。MCPH1蛋白参与细胞DNA损伤修复及染色体凝集过程，在细胞分裂G2到M期检测点与磷酸化的细胞周期依赖性蛋白激酶相互作用可以阻止DNA复制损伤后进入有丝分裂M期[23]。在胎儿器官中可普遍发现转录有MCPH1的mRNA，尤其是脑组织、肝脏及肾脏表达浓度较高，提示MCPH1蛋白与人类器官成熟相关。继1998年Jackson等[3]通过对一个患有小头畸形的巴基斯坦家族基因序列的研究首次确定了突变位置。后来Trimborn等[24]通过对2个PCC综合征(premature chromosome condensation syndrome，PCC)家族成员的研究中发现了新的MCPH1基因变异。2010年，Farooq等[25]又报道了1例由于MCPH1D的4号位缺失而引起的颅缝早闭-小头畸形-染色体破坏综合征。目前，Trimborn和Liang等[26-27]已成功建立了MCPH1功能缺损的哺乳动物模型，更有力地阐明了MCPH1在细胞周期及染色体凝集过程中发挥重要作用。
, http://www.100md.com(杨仁凯 唐晓军)
1 命名和历史
人们对小头畸形的形态描述可以追溯至一个多世纪以前，1885年，Giacomini首次在文献中描述了小头畸形的基本特征[3]，随着人们对小头畸形认识的不断加深，大量的文献报道中其名称也随之变化。从最初形态学描述性称谓逐渐向基因学病因学名称过渡，对于小头畸形的诊断标准及分类也不断发展。1959年，Van Den Bosch[4]根据形态学采用了原发性小头畸形这个诊断名称，主要指独立存在的、非综合征的小头畸形。该定义十分模糊，没有涉及病因学及神经病理学诊断。1964年，Kloepfer[5]认为原发小头畸形是一种染色体隐性遗传疾病，并把它与其他原因(如创伤、感染等后天因素)导致的小头畸形区分开，称为真性小头畸形。自1998年Jackson等[3]报道了第一个确定与小头畸形相关的基因位点后，一系列的相关基因相继被报道。人们开始意识到传统的形态学描述并不能全面地概括小头畸形的特征，于是逐渐提出，接受和采用了以基因学为基础的常染色体隐形遗传小头畸形这个诊断名词。
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2 临床特征
大脑的发育包括胎儿阶段及出生后阶段，MCPH主要影响胎儿阶段大脑的发育，早在孕24周左右即可应用超声波技术、核磁共振扫描发现患儿头围测值及脑容量低于正常同龄胎儿[2]。尽管相比于头颅MRI及CT等客观标准，头围测量难以准确地反映脑容量的大小，但由于其方法简单易行，出生后头围测量仍是诊断小头畸形最常用的方式之一。临床上常用小于正常同龄儿头围3个标准差作为诊断小头畸形的标准[1]。使用头围测量值作为诊断小头畸形标准时应当注意年龄、性别和种族等相关因素的修正。临床还以中-轻度的智力退化作为重要的辅助诊断依据。散在报道中存在头围小于正常值3个标准差而智力正常的个体，而小于正常值4个标准差并智力正常的个体十分罕见。小头畸形分为原发性和继发性，该分类的重要标志是原发性小头畸形出生后其智力退化及脑容量不足水平相对静止，继发性小头畸形往往出现进行性脑退化。原发性小头畸形则包扩非遗传类原发性小头畸形和遗传类小头畸形(MCPH)，非遗传类原发性小头畸形的病因有先天性弓形虫感染及母体妊娠阶段酒精摄入过量等。MCPH是排除了继发因素及非遗传性小头畸形，由基因突变导致的一类常染色体隐性遗传疾病。
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随着MCPH基因的发现，对基因型和临床表现型研究深入后，人们逐渐认识到原先的MCPH诊断标准需要修正。例如：原先的诊断标准中将伴有癫痫、身高发育不足及异常脑细胞发育的病例剔除，而在MCPH1基因突变家族中往往存在此类表现。目前修正的MCPH诊断标准为：①MCPH为先天性疾病，出生时头围测量小于正常同龄儿4个标准差；②非进行性智力退化，一般不伴有其他的神经异常症状，如癫痫、持续痉挛等，若出现神经异常症状，则不能作为排除标准；③体重、身高、外貌基本正常，基因组检查及大脑结构无异常，但对于MCPH1变异个体，常存在身高发育不足、室周神经元细胞异位[1]。
3 MCPH相关基因研究
临床表现的多样化提示MPCH具有遗传异质性，复习文献，迄今为止已有7个MPCH相关基因位点被陆续发现(MPCH1-7)，其命名顺序是根据发现时间先后确定的[3，14-20]。每一个基因位点的发现都是通过对一个已知的小头畸形家族成员基因图谱分析得来的[21]。
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3.1 Microcephalin：Microcephalin(MCPH1)基因位于8号染色体短臂2区3带(8p23)上，长度为241905bp，包涵14个外显子，编码835个氨基酸。具有3个功能域：BRCT1-3，其中BRCT1靠近N末端，而BRCT2、3靠近C末端[22]。MCPH1蛋白参与细胞DNA损伤修复及染色体凝集过程，在细胞分裂G2到M期检测点与磷酸化的细胞周期依赖性蛋白激酶相互作用可以阻止DNA复制损伤后进入有丝分裂M期[23]。在胎儿器官中可普遍发现转录有MCPH1的mRNA，尤其是脑组织、肝脏及肾脏表达浓度较高，提示MCPH1蛋白与人类器官成熟相关。继1998年Jackson等[3]通过对一个患有小头畸形的巴基斯坦家族基因序列的研究首次确定了突变位置。后来Trimborn等[24]通过对2个PCC综合征(premature chromosome condensation syndrome，PCC)家族成员的研究中发现了新的MCPH1基因变异。2010年，Farooq等[25]又报道了1例由于MCPH1D的4号位缺失而引起的颅缝早闭-小头畸形-染色体破坏综合征。目前，Trimborn和Liang等[26-27]已成功建立了MCPH1功能缺损的哺乳动物模型，更有力地阐明了MCPH1在细胞周期及染色体凝集过程中发挥重要作用。
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