炎症小体在真菌感染中的作用机理研究进展(1)
作为宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防线，天然免疫系统可以通过诱导吞噬作用和炎症反应等途径，快速识别和清除入侵的病原，而且在诱导和激活获得性免疫反应中天然免疫系统也发挥着重要作用。病原体相关分子模式(pathogen- associated molecular patterns，PAMP)是天然免疫通过模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR) 来识别病原体的保守结构。这些受体能够被相关的分子模型识别， 激活细胞中的一些位于下游信号通路，使机体能够应对病原体的入侵 [1-3] 。信号的识别和启动各种宿主防御的途径核蛋白因子kB(Nuclear factor kB，NF-KB)以及应力激酶的活化，干扰素响应因子(Interferon Response Factor，IRFs)，半胱天冬酶等的参与来完成。除识别PAMPs外，上述这些受体同时可以识别一些由于细胞死亡和组织损伤等释放出来的内源性危险信号(danger associated molecular patterns，DAMPs)。由凋亡相关微粒蛋白(apoptosis- associated speck-like protein containing CARD，ASC)、caspase蛋白酶以及一种NOD样受体(NOD-like receptor，NLR)家族蛋白(如NLRP1)或HIN200(hemopoietic IFN-inducible nuclear proteins 200-amino acid motif)族蛋白(如AIM2)等蛋白组成，并对感染细胞的病原微生物及其产物等快速识别的一种多蛋白复合体，称为炎症复合体[4]。由于NLPR3炎症复合体可以被多种病原微生物激活，参与机体的免疫应答，目前人们研究NLRP3的比较多。真菌感染后可造成机体的皮肤等组织损伤，特别是可造成脱发，使患者的外在形象受到影响，后期可能还需要借助美容等相关手段，使患者的皮肤及毛发等恢复患病前状态。本文就炎症小体在真菌感染免疫中的作用及研究进展综述如下。
1 NLR 家族和炎症小体
NLR 家族成员在结构上包含3个比较有特征的结构[5-7]，NACHT是其结构域中最为重要的部分，又称NOD结构域；C端是亮氨酸重复序列较多的结构(LRR)；其N端是效应结构域。根据N端结构域的不同，又可以将NLR家族分为4个亚家族。除此之外，还有一个能够调节炎症信号，定位于线粒体的分子NLRX1，此分子与任何一种亚组都没有明显的同源性。
炎症小体可使Caspase-1活化， 并促进IL-1β前体分子的成熟和释放。自Martinon等首次报道以来，到目前为止已发现IPAF、 NALP1 、NALP2 和NALP3共4种炎症复合体，其命名是根据其核心成分(NLRs)的不同。细菌感染后NLRP家族成员可触发炎症小体的募集，并在调节炎症小体的募集中起重要的作用，因为其可通过细菌分泌系统或细菌产生的毒素感受膜干扰信息或转运细菌成分进入胞质 [8] 。研究发现NLRP1炎症小体能够被炭疽毒素所激活[9]，IPAF 能够识别细菌的O型或O型分泌系统以及一些胞内菌的鞭毛蛋白[10] ，AIM-2 主要识别细菌和病毒的DNA[11]。目前NLRP3 炎症复合体是研究最多的一种炎症复合体，因为其可被各种类型的细菌、病毒和分子所激活。
2 NLRP3炎症小体
2.1 NLRP3炎症小体的活化信号机制：NLRP3炎症小体能够处于自身抑制状态，在NLRP3炎症小体被激活之前 [12]。SGT1 (suppressor of the G2 allele of skp1) 和热休克蛋白90 (heat shock protein 90kD，HSP90)被会被释放出来在NLRP3炎症小体接受刺激后，然后NLRP3通过NACHT结构域发生自身寡聚化，并通过PYD-PYD同源结构域的相互作用募集ASC，ASC通过CARD-CARD同源结构域的相互作用募集pro-caspase-1，最终形成能诱导pro-caspase-l自身剪切，形成活化型caspase-1的多蛋白复合体-NLRP3炎症小体[13]。众所周知 ，IL-1β在免疫炎症反应中发挥核心作用，在炎性致病机制中其起决定性作用。无活的 IL-1β前体必须经caspase-1剪切才能成为有活性的成熟的IL-1β分泌到细胞外[14-18]，介导炎症反应。
2.2 NLRP3炎症小体的激活模式：到目前为止，对于NLRP3 炎症小体的激活共提出3种模式：①半通道模式：钾离子外流，当钾离子达到一定浓度后，caspase-1的活化就会受到抑制，有研究证实能够通过Pannexin-1 在细胞膜形成小孔[19-20]，从而使微生物分子进入细胞内激活NLRP3炎症小体； ②溶酶体破坏模式：二氧化硅、硅石等这些晶体能够破坏溶酶体，被破坏掉的溶酶体释放出组织蛋白酶B，进一步激活NLRP3炎症小体，溶酶体被抑制后炎症小体也被抑制 [21-27]；③活性氧物质(ROS)模式：此模式是研究较成熟的一个模式，NLRP3炎症小体的激活过程不仅可以被ROS激活，也可以被ROS 的抑制剂或清除剂所抑制[28]。有研究发现NLRP3炎症小体最终的激活是通过氧化应激和硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)的作用，硫氧还原蛋白充当氧化中的清道夫，在ROS增加时自身可以被氧化[29]。正常状态下，TXNIP与抗氧化还原酶、硫氧还蛋白(TRX)相连接，氧化应激后，TXNIP被硫氧还蛋白释放并激活NLRP3[30]。受外来刺激，线粒体呼吸链产生ROS，引起NLRP3炎症反应的激活，同时能清除损伤线粒体的自噬体，对线粒体ROS 的产生起负向调节的作用[31]。尽管NLRP3炎症小体激活的ROS 模式具有更好的解释性，但仍存在许多无法解释的问题。如TNF-A，可诱导ROS的产生，但却不能激活NLRP3炎症小体，说明ROS对于NLRP3炎症小体的激活只是必要而非充分条件。
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张丽萍 帕丽达·阿布力孜 新疆医科大学第一附属医院皮肤科;
【摘要】正作为宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防线,天然免疫系统可以通过诱导吞噬作用和炎症反应等途径,快速识别和清除入侵的病原,而且在诱导和激活获得性免疫反应中天然免疫系统也发挥着重要作用。病原体相关分子模式(pathogenassociated molecular patterns,PAMP)是天然免疫通过模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)来识别病原体的保守结构。这些受
【关键词】 天然免疫系统;真菌感染;获得性免疫反应;快速识别;模式识别受体;第一道防线;作用机理研究;抗病原微生物;白色念珠菌;烟曲霉菌;
【基金】国家自然科学基金项目(编号:81160190);国家自然科学基金项目(编号:81360237)
【分类号】R363
作为宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防线,天然免疫系统可以通过诱导吞噬作用和炎症反应等途径,快速识别和清除入侵的病原,而且在诱导和激活获得性免疫反应中天然免疫系统也发挥着重要作用。病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)是天然免疫通过模 (张丽萍 帕丽达·阿布力孜)
1 NLR 家族和炎症小体
NLR 家族成员在结构上包含3个比较有特征的结构[5-7]，NACHT是其结构域中最为重要的部分，又称NOD结构域；C端是亮氨酸重复序列较多的结构(LRR)；其N端是效应结构域。根据N端结构域的不同，又可以将NLR家族分为4个亚家族。除此之外，还有一个能够调节炎症信号，定位于线粒体的分子NLRX1，此分子与任何一种亚组都没有明显的同源性。
炎症小体可使Caspase-1活化， 并促进IL-1β前体分子的成熟和释放。自Martinon等首次报道以来，到目前为止已发现IPAF、 NALP1 、NALP2 和NALP3共4种炎症复合体，其命名是根据其核心成分(NLRs)的不同。细菌感染后NLRP家族成员可触发炎症小体的募集，并在调节炎症小体的募集中起重要的作用，因为其可通过细菌分泌系统或细菌产生的毒素感受膜干扰信息或转运细菌成分进入胞质 [8] 。研究发现NLRP1炎症小体能够被炭疽毒素所激活[9]，IPAF 能够识别细菌的O型或O型分泌系统以及一些胞内菌的鞭毛蛋白[10] ，AIM-2 主要识别细菌和病毒的DNA[11]。目前NLRP3 炎症复合体是研究最多的一种炎症复合体，因为其可被各种类型的细菌、病毒和分子所激活。
2 NLRP3炎症小体
2.1 NLRP3炎症小体的活化信号机制：NLRP3炎症小体能够处于自身抑制状态，在NLRP3炎症小体被激活之前 [12]。SGT1 (suppressor of the G2 allele of skp1) 和热休克蛋白90 (heat shock protein 90kD，HSP90)被会被释放出来在NLRP3炎症小体接受刺激后，然后NLRP3通过NACHT结构域发生自身寡聚化，并通过PYD-PYD同源结构域的相互作用募集ASC，ASC通过CARD-CARD同源结构域的相互作用募集pro-caspase-1，最终形成能诱导pro-caspase-l自身剪切，形成活化型caspase-1的多蛋白复合体-NLRP3炎症小体[13]。众所周知 ，IL-1β在免疫炎症反应中发挥核心作用，在炎性致病机制中其起决定性作用。无活的 IL-1β前体必须经caspase-1剪切才能成为有活性的成熟的IL-1β分泌到细胞外[14-18]，介导炎症反应。
2.2 NLRP3炎症小体的激活模式：到目前为止，对于NLRP3 炎症小体的激活共提出3种模式：①半通道模式：钾离子外流，当钾离子达到一定浓度后，caspase-1的活化就会受到抑制，有研究证实能够通过Pannexin-1 在细胞膜形成小孔[19-20]，从而使微生物分子进入细胞内激活NLRP3炎症小体； ②溶酶体破坏模式：二氧化硅、硅石等这些晶体能够破坏溶酶体，被破坏掉的溶酶体释放出组织蛋白酶B，进一步激活NLRP3炎症小体，溶酶体被抑制后炎症小体也被抑制 [21-27]；③活性氧物质(ROS)模式：此模式是研究较成熟的一个模式，NLRP3炎症小体的激活过程不仅可以被ROS激活，也可以被ROS 的抑制剂或清除剂所抑制[28]。有研究发现NLRP3炎症小体最终的激活是通过氧化应激和硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)的作用，硫氧还原蛋白充当氧化中的清道夫，在ROS增加时自身可以被氧化[29]。正常状态下，TXNIP与抗氧化还原酶、硫氧还蛋白(TRX)相连接，氧化应激后，TXNIP被硫氧还蛋白释放并激活NLRP3[30]。受外来刺激，线粒体呼吸链产生ROS，引起NLRP3炎症反应的激活，同时能清除损伤线粒体的自噬体，对线粒体ROS 的产生起负向调节的作用[31]。尽管NLRP3炎症小体激活的ROS 模式具有更好的解释性，但仍存在许多无法解释的问题。如TNF-A，可诱导ROS的产生，但却不能激活NLRP3炎症小体，说明ROS对于NLRP3炎症小体的激活只是必要而非充分条件。
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张丽萍 帕丽达·阿布力孜 新疆医科大学第一附属医院皮肤科;
【摘要】正作为宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防线,天然免疫系统可以通过诱导吞噬作用和炎症反应等途径,快速识别和清除入侵的病原,而且在诱导和激活获得性免疫反应中天然免疫系统也发挥着重要作用。病原体相关分子模式(pathogenassociated molecular patterns,PAMP)是天然免疫通过模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)来识别病原体的保守结构。这些受
【关键词】 天然免疫系统;真菌感染;获得性免疫反应;快速识别;模式识别受体;第一道防线;作用机理研究;抗病原微生物;白色念珠菌;烟曲霉菌;
【基金】国家自然科学基金项目(编号:81160190);国家自然科学基金项目(编号:81360237)
【分类号】R363
作为宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防线,天然免疫系统可以通过诱导吞噬作用和炎症反应等途径,快速识别和清除入侵的病原,而且在诱导和激活获得性免疫反应中天然免疫系统也发挥着重要作用。病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMP)是天然免疫通过模 (张丽萍 帕丽达·阿布力孜)