瘢痕疙瘩的临床治疗最新探索(2)
2.3A型肉毒毒素注射防治瘢痕疙瘩得到更多地应用：A型肉毒毒素可抑制乙酰胆碱在神经末梢的释放，从而达到松弛肌纤维的目的，目前被广泛应用于皮肤除皱美容方面。瘢痕疙瘩通常生长在皮肤张力较高的部位，因此有学者将A型肉毒毒素防治瘢痕疙瘩，以降低张力，减少瘢痕疙瘩的形成。如Shaarawy等对A型肉毒毒素和类固醇激素病灶内注射的效果进行对比，每8周予试验组A型肉毒毒素5 IU/cm3，持续3个疗程，而对照组则每4周给予类固醇激素，持续6个疗程，结果显示二者在瘢痕疙瘩病灶缩小和软化方面无明显差异，而注射A型肉毒毒素的患者在主观体验上更佳。但截至2015年底，A型肉毒毒素尚未获批用于该病的治疗，但可以预知其日后临床应用潜力很大。
此外，瘢痕内局部注射平阳霉素、秋水仙碱、苯海拉明、异搏定等对瘢痕疙瘩均有一定疗效，其作用机制不尽相同，但多与抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖、胶原蛋白合成以及诱导细胞凋亡、促进胶原蛋白的降解等有关。免疫调节剂如干扰素、咪喹莫特、曲尼司特、他克莫司等对抑制胶原蛋白的合成也有明显作用，可用于瘢痕疙瘩的治疗。瘢痕内局部药物注射治疗可联合手术、压迫、硅凝胶、激光、放射等方法综合治疗，均可提高瘢痕疙瘩的治疗效果。
3.瘢痕疙瘩的放射疗法
瘢痕疙瘩的放射治疗主要包括软x射线、电子线、B射线治疗，其作用机制是加速瘢痕组织中增殖细胞、成纤维细胞的凋亡，减少细胞外基质合成，抑制血管再生。
研究表明，单独应用放射治疗瘢痕疙瘩，其有效率不稳定，为10%-94%，且复发率达50%-100%，原因主要是瘢痕疙瘩内的主要成分成纤维细胞和胶原纤维对放射线不敏感。
目前认为瘢痕疙瘩术后联合放射治疗是一种较好的治疗方式，如Van Leeuwen等对Fitzpatrick肤质类型的人种在瘢痕疙瘩病灶切除术后采用2×6Gy高剂量短程放射治疗方案，在33个月的随访中，瘢痕疙瘩复发率仅有3.1%，对治疗和外观的满意度分别达到88.6%和77.1%。在Song等研究中术后72h内给予患者10Gy单剂量照射，随访20月中瘢痕疙瘩无复发，患者对治疗效果的满意度和耐受性均较高。周华等将203例瘢痕疙瘩患者分为观察组和对照组，均于术后24 h内采用直线加速器46MeV电子线行伤口局部照射，观察组2Gy/(次·d)，5次/周，照射总剂量为10Gy，后联合192Ir敷贴放射治疗，5Gy/次，2次/周，共2次完成，总剂量为20 Gy；对照组4Gy/(次·d)，每周5次，总剂量为20Gy，参考Darzi的瘢痕疙瘩疗效分级标准进行评价，结果无明显差别，随访12个月以上的105例患者总有效率达93.33%。
瘢痕疙瘩放疗通常应在术后24～48h内，但对于大面积瘢痕疙瘩，在手术切除后创面往往不易闭合，通常需进行皮片移植或皮瓣移植，由于包扎的阻碍作用以及考虑到对移植皮片存活的影响，放疗通常会推迟到术后14d。国内有学者尝试在常规瘢痕疙瘩切除+术后放疗的基础上，通过对瘢痕疙瘩边缘预切开+预放疗来解决放疗延期的问题，并取得了较好的成果，但该方法还有待于更大规模的临床试验予以进一步研究。临床上常根据瘢痕疙瘩的不同位置采取不同放射剂量，如有人认为对于低张力区瘢痕疙瘩分3次给予15Gy、高张力区瘢痕疙瘩分3次给予21Gy能取得较好的临床疗效。总之，对于瘢痕疙瘩手术后何时放射治疗、放射治疗总剂量及分次剂量的选择，目前仍无统一标准，其临床应用亦存在个体差异，尚需进一步研究。
4.瘢痕疙瘩的激光治疗
目前临床上治疗瘢痕疙瘩应用较多的激光，包括585nm和595nm脉冲染料激光、剥脱性点阵激光(CO2点阵激光、Er：YAG点阵激光)、非剥脱性点阵激光(1540nm铒玻璃激光等)以及强脉冲光，其中脉冲染料激光现被多数研究认为是治疗瘢痕疙瘩的金标准。
波长585nm及595nm的染料激光可选择性作用于氧合血红蛋白，破坏靶组织中的血管，减少瘢痕组织营养供给，促进瘢痕组织降解。有关于激光和强脉冲光治疗病理性瘢痕的Meta分析认为595nm脉冲染料激光疗效更佳，但Nouri等的研究认为在改变红斑及硬度方面585nm脉冲染料激光是优于595nm脉冲染料激光的，目前关于这二者的临床选择应用还需进一步的研究。
Yang等对26位经脉冲染料激光治疗的瘢痕疙瘩患者取活组织检查，PCR结果表明组织中CTGF(connective tissue growth factor)的表达较空白对照组下降80.77%，IHC显示CTGF阳性细胞亦下降80.77%，Vancouver scarscale(Vss)评分在脉冲染料激光治疗后平均下降20.85%。
此外，Cassuto等对37名Fitzpatrick皮肤类型的瘢痕疙瘩患者行LBO laser(532 nm)联合硅酮敷料治疗，结果患者的VSS评分由术前的12.6下降到3.3，取得了满意的效果。李燕等对67例局灶性瘢痕疙瘩患者使用复方倍他米松联合Q开关ND：YAG 532nm激光治疗，临床治愈率为25.37%，好转率为62.69%，总有效率达88.06%，其在改善外观及减轻患者痛苦方面有较好效果。彭立红等将30例瘢痕疙瘩患者随机分为两组，实验组行平阳霉素注射后立即行采用点阵CO2激光治疗(Superficial+deep模式)，术后创面外用湿润烧伤膏，对照组仅行注射治疗，1月后重复一次，实验组总有效率为100%，对照组总有效率73%，差异显著，证明了点阵CO2激光在瘢痕疙瘩治疗中的有效性。
总之，目前临床上普遍认为激光治疗瘢痕疙瘩，是改善瘢痕疙瘩外观的优先选择，但其价格较为昂贵，临床选择时应结合患者意愿。
5.瘢痕疙瘩的冷冻疗法
冷冻治疗，目前多采用的液氮冷冻疗法，通过快速降温引起细胞内外冰晶形成，继而细胞脱水皱缩、胞内电解质浓度异常、脂蛋白复合物变性，进而导致理化反应障碍，最终导致细胞死亡而坏死脱落，同时因为冷冻后病变水肿、变软，细胞间隙增大，瘢痕实质密度减小，可使瘢痕内局部注射药物更容易和显效；此外，冷冻后患者局部麻木，痛觉减退，减轻了注射药物时的疼痛及不适感，使瘢痕疙瘩患者更易于接受瘢痕内药物注射和配合医生治疗。如李峥等在47例患者中，试验组局部应用液氮枪喷患处2～3次，10～15min后进行皮损内2.5%5-氟尿嘧啶+曲安奈德注射，对照组则只行5氟尿嘧啶+曲安奈德注射治疗，2～4个疗程后复诊，试验组有效率95.83%，明显高于对照组的65.22%。Van Leeuwen MC等对27名瘢痕疙瘩患者使用名为CryoShape的一次性液氮冷冻设备行病灶内冷冻疗法，使用POSAS(Patient and Observer Scar Assessment Scale)及瘢痕的颜色、弹性、体积和患者肤质对结果进行评估，瘢痕体积缩小63%，POSAS评分较术前有明显提高。研究还发现氩气冷冻设备较液氮冷冻设备在组织内能达到更低的终末温度(氩气冷冻-36.4℃，液氮冷冻-8.1℃)和更快的冷冻速率(氩气冷冻-14.7℃/min，液氮冷冻-5℃/min)，但二者均有明显的色素减退副作用。目前，有学者开展了瘢痕组织内刺入冷冻，取得了较好效果，优于瘢痕组织表面冷冻。可见，冷冻疗法在临床运用上有一定的价值，仍需权衡其疗效与副作用的利弊，在广泛投入临床使用之前需要探索和改进的方面还很多。
6.瘢痕疙瘩的电穿孔疗法
由于传统方法手术治疗瘢痕疙瘩复发率较高，且术后的皮肤形态改变明显，因此，一些学者探讨了对瘢痕疙瘩治疗的新方法。如Manca等对20名难治性瘢痕疙瘩患者行电穿孔疗法联合博来霉素瘢痕内注射，结果94%的患者瘢痕体积减少50%以上，治疗后的创面瘙痒、红疹、疼痛等副作用也显著减少。吕操等采用多功能电离子联合复方肝素钠尿囊素凝胶综合治疗耳廓瘢痕疙瘩，使用的电离子手术治疗机电压12～15V，方法是先用金属触头在瘢痕疙瘩底部与正常皮肤交界处进行多点烧灼，间断离断瘢痕疙瘩根部和正常皮肤组织，然后减小功率烧灼瘢痕疙瘩基底部使其凝固化，与周围正常组织齐平，术后1周始每天在创面涂抹复方肝素钠尿囊素凝胶3次，根据创面瘢痕情况，至少坚持用药3个月，也取得了良好的治疗效果。
7.瘢痕疙瘩的中医中药疗法
中药在我国使用历史悠久，虽说大部分用药的具体机制不详，但确实有一定效果。目前，除单独中医治疗外，有研究表明中西医结合疗法可取得较仅用西医疗法更好的效果。如胥嘉发现在平阳霉素联合曲安奈德局部注射治疗的基础上联合复元活血汤加减即中西医联合治疗瘢痕疙瘩，总有效率明显高于对照组，瘢痕积分明显少于对照组。
总之，目前瘢痕疙瘩的治疗手段较多，但各有利弊，尚无一项完全满意的疗法，在临床中瘢痕疙瘩治疗需要结合患者个体情况权衡各种疗法做到个性化多种方法综合治疗，最新的治疗策略是瘢痕防治动态综合疗法。为较好的解决这一难题，目前认为，对于瘢痕疙瘩形成机制的深入研究是根本解决这一难题的关键，如探索相关致病基因位点的定位和生物分子记号的表达，为易感人群的早期预防提供思路，也为瘢痕疙瘩的基因治疗奠定基础。基础研究的成果为治疗方法的选择可提供理论支持，因此应进一步加强对瘢痕疙瘩发病机制的研究，以期促进这个难题的解决。 (闫艺之 姜佳霖 张国林 蔡景龙)
此外，瘢痕内局部注射平阳霉素、秋水仙碱、苯海拉明、异搏定等对瘢痕疙瘩均有一定疗效，其作用机制不尽相同，但多与抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖、胶原蛋白合成以及诱导细胞凋亡、促进胶原蛋白的降解等有关。免疫调节剂如干扰素、咪喹莫特、曲尼司特、他克莫司等对抑制胶原蛋白的合成也有明显作用，可用于瘢痕疙瘩的治疗。瘢痕内局部药物注射治疗可联合手术、压迫、硅凝胶、激光、放射等方法综合治疗，均可提高瘢痕疙瘩的治疗效果。
3.瘢痕疙瘩的放射疗法
瘢痕疙瘩的放射治疗主要包括软x射线、电子线、B射线治疗，其作用机制是加速瘢痕组织中增殖细胞、成纤维细胞的凋亡，减少细胞外基质合成，抑制血管再生。
研究表明，单独应用放射治疗瘢痕疙瘩，其有效率不稳定，为10%-94%，且复发率达50%-100%，原因主要是瘢痕疙瘩内的主要成分成纤维细胞和胶原纤维对放射线不敏感。
目前认为瘢痕疙瘩术后联合放射治疗是一种较好的治疗方式，如Van Leeuwen等对Fitzpatrick肤质类型的人种在瘢痕疙瘩病灶切除术后采用2×6Gy高剂量短程放射治疗方案，在33个月的随访中，瘢痕疙瘩复发率仅有3.1%，对治疗和外观的满意度分别达到88.6%和77.1%。在Song等研究中术后72h内给予患者10Gy单剂量照射，随访20月中瘢痕疙瘩无复发，患者对治疗效果的满意度和耐受性均较高。周华等将203例瘢痕疙瘩患者分为观察组和对照组，均于术后24 h内采用直线加速器46MeV电子线行伤口局部照射，观察组2Gy/(次·d)，5次/周，照射总剂量为10Gy，后联合192Ir敷贴放射治疗，5Gy/次，2次/周，共2次完成，总剂量为20 Gy；对照组4Gy/(次·d)，每周5次，总剂量为20Gy，参考Darzi的瘢痕疙瘩疗效分级标准进行评价，结果无明显差别，随访12个月以上的105例患者总有效率达93.33%。
瘢痕疙瘩放疗通常应在术后24～48h内，但对于大面积瘢痕疙瘩，在手术切除后创面往往不易闭合，通常需进行皮片移植或皮瓣移植，由于包扎的阻碍作用以及考虑到对移植皮片存活的影响，放疗通常会推迟到术后14d。国内有学者尝试在常规瘢痕疙瘩切除+术后放疗的基础上，通过对瘢痕疙瘩边缘预切开+预放疗来解决放疗延期的问题，并取得了较好的成果，但该方法还有待于更大规模的临床试验予以进一步研究。临床上常根据瘢痕疙瘩的不同位置采取不同放射剂量，如有人认为对于低张力区瘢痕疙瘩分3次给予15Gy、高张力区瘢痕疙瘩分3次给予21Gy能取得较好的临床疗效。总之，对于瘢痕疙瘩手术后何时放射治疗、放射治疗总剂量及分次剂量的选择，目前仍无统一标准，其临床应用亦存在个体差异，尚需进一步研究。
4.瘢痕疙瘩的激光治疗
目前临床上治疗瘢痕疙瘩应用较多的激光，包括585nm和595nm脉冲染料激光、剥脱性点阵激光(CO2点阵激光、Er：YAG点阵激光)、非剥脱性点阵激光(1540nm铒玻璃激光等)以及强脉冲光，其中脉冲染料激光现被多数研究认为是治疗瘢痕疙瘩的金标准。
波长585nm及595nm的染料激光可选择性作用于氧合血红蛋白，破坏靶组织中的血管，减少瘢痕组织营养供给，促进瘢痕组织降解。有关于激光和强脉冲光治疗病理性瘢痕的Meta分析认为595nm脉冲染料激光疗效更佳，但Nouri等的研究认为在改变红斑及硬度方面585nm脉冲染料激光是优于595nm脉冲染料激光的，目前关于这二者的临床选择应用还需进一步的研究。
Yang等对26位经脉冲染料激光治疗的瘢痕疙瘩患者取活组织检查，PCR结果表明组织中CTGF(connective tissue growth factor)的表达较空白对照组下降80.77%，IHC显示CTGF阳性细胞亦下降80.77%，Vancouver scarscale(Vss)评分在脉冲染料激光治疗后平均下降20.85%。
此外，Cassuto等对37名Fitzpatrick皮肤类型的瘢痕疙瘩患者行LBO laser(532 nm)联合硅酮敷料治疗，结果患者的VSS评分由术前的12.6下降到3.3，取得了满意的效果。李燕等对67例局灶性瘢痕疙瘩患者使用复方倍他米松联合Q开关ND：YAG 532nm激光治疗，临床治愈率为25.37%，好转率为62.69%，总有效率达88.06%，其在改善外观及减轻患者痛苦方面有较好效果。彭立红等将30例瘢痕疙瘩患者随机分为两组，实验组行平阳霉素注射后立即行采用点阵CO2激光治疗(Superficial+deep模式)，术后创面外用湿润烧伤膏，对照组仅行注射治疗，1月后重复一次，实验组总有效率为100%，对照组总有效率73%，差异显著，证明了点阵CO2激光在瘢痕疙瘩治疗中的有效性。
总之，目前临床上普遍认为激光治疗瘢痕疙瘩，是改善瘢痕疙瘩外观的优先选择，但其价格较为昂贵，临床选择时应结合患者意愿。
5.瘢痕疙瘩的冷冻疗法
冷冻治疗，目前多采用的液氮冷冻疗法，通过快速降温引起细胞内外冰晶形成，继而细胞脱水皱缩、胞内电解质浓度异常、脂蛋白复合物变性，进而导致理化反应障碍，最终导致细胞死亡而坏死脱落，同时因为冷冻后病变水肿、变软，细胞间隙增大，瘢痕实质密度减小，可使瘢痕内局部注射药物更容易和显效；此外，冷冻后患者局部麻木，痛觉减退，减轻了注射药物时的疼痛及不适感，使瘢痕疙瘩患者更易于接受瘢痕内药物注射和配合医生治疗。如李峥等在47例患者中，试验组局部应用液氮枪喷患处2～3次，10～15min后进行皮损内2.5%5-氟尿嘧啶+曲安奈德注射，对照组则只行5氟尿嘧啶+曲安奈德注射治疗，2～4个疗程后复诊，试验组有效率95.83%，明显高于对照组的65.22%。Van Leeuwen MC等对27名瘢痕疙瘩患者使用名为CryoShape的一次性液氮冷冻设备行病灶内冷冻疗法，使用POSAS(Patient and Observer Scar Assessment Scale)及瘢痕的颜色、弹性、体积和患者肤质对结果进行评估，瘢痕体积缩小63%，POSAS评分较术前有明显提高。研究还发现氩气冷冻设备较液氮冷冻设备在组织内能达到更低的终末温度(氩气冷冻-36.4℃，液氮冷冻-8.1℃)和更快的冷冻速率(氩气冷冻-14.7℃/min，液氮冷冻-5℃/min)，但二者均有明显的色素减退副作用。目前，有学者开展了瘢痕组织内刺入冷冻，取得了较好效果，优于瘢痕组织表面冷冻。可见，冷冻疗法在临床运用上有一定的价值，仍需权衡其疗效与副作用的利弊，在广泛投入临床使用之前需要探索和改进的方面还很多。
6.瘢痕疙瘩的电穿孔疗法
由于传统方法手术治疗瘢痕疙瘩复发率较高，且术后的皮肤形态改变明显，因此，一些学者探讨了对瘢痕疙瘩治疗的新方法。如Manca等对20名难治性瘢痕疙瘩患者行电穿孔疗法联合博来霉素瘢痕内注射，结果94%的患者瘢痕体积减少50%以上，治疗后的创面瘙痒、红疹、疼痛等副作用也显著减少。吕操等采用多功能电离子联合复方肝素钠尿囊素凝胶综合治疗耳廓瘢痕疙瘩，使用的电离子手术治疗机电压12～15V，方法是先用金属触头在瘢痕疙瘩底部与正常皮肤交界处进行多点烧灼，间断离断瘢痕疙瘩根部和正常皮肤组织，然后减小功率烧灼瘢痕疙瘩基底部使其凝固化，与周围正常组织齐平，术后1周始每天在创面涂抹复方肝素钠尿囊素凝胶3次，根据创面瘢痕情况，至少坚持用药3个月，也取得了良好的治疗效果。
7.瘢痕疙瘩的中医中药疗法
中药在我国使用历史悠久，虽说大部分用药的具体机制不详，但确实有一定效果。目前，除单独中医治疗外，有研究表明中西医结合疗法可取得较仅用西医疗法更好的效果。如胥嘉发现在平阳霉素联合曲安奈德局部注射治疗的基础上联合复元活血汤加减即中西医联合治疗瘢痕疙瘩，总有效率明显高于对照组，瘢痕积分明显少于对照组。
总之，目前瘢痕疙瘩的治疗手段较多，但各有利弊，尚无一项完全满意的疗法，在临床中瘢痕疙瘩治疗需要结合患者个体情况权衡各种疗法做到个性化多种方法综合治疗，最新的治疗策略是瘢痕防治动态综合疗法。为较好的解决这一难题，目前认为，对于瘢痕疙瘩形成机制的深入研究是根本解决这一难题的关键，如探索相关致病基因位点的定位和生物分子记号的表达，为易感人群的早期预防提供思路，也为瘢痕疙瘩的基因治疗奠定基础。基础研究的成果为治疗方法的选择可提供理论支持，因此应进一步加强对瘢痕疙瘩发病机制的研究，以期促进这个难题的解决。 (闫艺之 姜佳霖 张国林 蔡景龙)