A型肉毒毒素治疗瘢痕的临床进展
[摘要]A型肉毒毒素(BTA)被广泛应用于医学皮肤美容中。手术瘢痕和瘢痕疙瘩一直困扰患者，尽管对于瘢痕管理的早期干预备受關注，但目前临床上仍未有治疗方案共识。肉毒毒素注射在一些瘢痕的研究中已被证实安全、有效，也许未来会成为瘢痕重要的治疗手段。本综述将集中探讨瘢痕的形成和肉毒毒素作用于瘢痕的机制，以及讨论近年来相关的临床研究文献及其结果。
[关键词]肉毒毒素；瘢痕；注射
[中图分类号]R619.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455(2017)08-0024-03
肉毒毒素是一种神经毒素，被广泛用于医学治疗以及医疗美容中，包括神经肌肉疾病、疼痛、视力问题以及面部皱纹等，已被安全使用了20余年。
近年来，肉毒毒素也被应用于瘢痕和瘢痕疙瘩的治疗中，包括应用在手术前后，以及患者随访中防止和减少手术瘢痕、术后或创伤后瘢痕疙瘩的形成。
1肉毒毒素在瘢痕治疗中的作用机制
肉毒毒素对瘢痕的作用机制包括两部分：一是减少瘢痕的张力，二是抑制成纤维细胞的增生和促进成纤维细胞的凋亡。张力是决定手术瘢痕愈合和美观的一个关键因素，该理论已被广泛认可，其中张力在伤口的愈合阶段作用于伤口边缘。张力可以加剧炎症反应和通过延长红肿期加剧纤维化。肉毒毒素可以通过作用于胆碱能运动神经的末梢，并拮抗钙离子的作用从而干扰乙酰胆碱从运动神经末梢的释放，使肌纤维不能收缩，从而减少伤口张力，用于手术伤口的治疗。同时，虽然肉毒毒素治疗瘢痕的分子机制还尚未完全解释清楚，但已被证实可抑制成纤维细胞的增生和促进凋亡以及抑制组织生长因子TGF-β，的表达，肉毒毒素的作用在动物模型中也得到证实。王琳等研究肉毒毒素对兔耳增生性瘢痕组织的影响，通过检测不同标本成纤维细胞周期中Ⅰ、Ⅱ型胶原蛋白的表达，证明肉毒毒素能抑制兔耳增生性瘢痕的形成，抑制成纤维细胞的增殖和活性，减少瘢痕中Ⅰ、Ⅱ型胶原的合成和比值。
2肉毒毒素治疗瘢痕的时间点
目前的研究中，肉毒毒素注射时间分别有注射于术前、术后即刻以及术后长期患者追踪随访中。众所周知，伤口愈合过程包括炎症期(术后0～2d)，增生期(术后2d～3周)和重塑期(术后3周～2年)。虽然伤口愈合的阶段被描述为一系列的过程，但这些阶段也可能同时发生，相互重叠。肉毒毒素的分子作用机制即其作用于成纤维细胞生长期表明，肉毒毒素在瘢痕形成阶段是有效的。因为在瘢痕形成特别是早期(0～5d)，成纤维细胞具有更强的增殖和凋亡倾向。很多人因而也基于上述理论质疑肉毒毒素对于术前、术后即刻注射新鲜的伤口，尤其是外科手术伤口的有效性。但术后即刻注射肉毒毒素引发肌肉麻痹，减少伤口张力同样在临床观察中有显著疗效。
3肉毒毒素治疗瘢痕的评估方法
术后瘢痕的评价是对于临床研究重要的评估和研究基础。到目前为止，共有四个量表最常用于研究和在瘢痕的评估中应用。包括：温哥华瘢痕量表(VSS)，患者观察瘢痕评估量表(POSAs)，曼彻斯特瘢痕量表(MSS)和SBSES评分。其中VSS和POSAs原本是用于烧伤瘢痕的评估，而MSS和SBSES后续产生用来评估手术切口瘢痕和主要评估美容瘢痕的外观。其中SBSES是一个相对较新的评分量表，注重于长期瘢痕评估以及医学美容的视觉评估和评分。SBSES评分包括瘢痕的宽度、高度、颜色、图案标志和缝合的痕迹，以及整体外观，分别赋值以0或1。笔者后面引用的临床实验和观察，大部分是科学地采用上述四种瘢痕评估方法，对肉毒毒素治疗效果进行评估和分析。评估中不仅关注瘢痕的物理特性(宽度，高度，颜色)，还有患者的主诉包括瘙痒、疼痛以及整体自我评分。
4肉毒毒素作用于瘢痕的临床研究
近年来，国内外应用肉毒毒素对瘢痕进行干预的相关临床实验，包括单独应用肉毒毒素，或联合激素对包括直线瘢痕和增生性瘢痕、瘢痕疙瘩等的临床治疗和实验观察。这些实验有手术前，手术后或术后长期随访中的注射，以及多个临床观察，来评估肉毒毒素的有效性和安全性。Youn SungKim等使用肉毒毒素，对15名甲状腺切除术后患者进行早期干预治疗。应用改良的SBSES评分，经过6个月的随访，发现肉毒毒素实验组和盐水注射在瘢痕的宽度、高度、颜色等评价标准上都有明显差异和优势(P<0.001)。故术后早期注射肉毒毒素预防甲状腺手术瘢痕是安全有效的，是瘢痕防治的一个选择。李卫华等探讨了肉毒毒素在面部直线形瘢痕修复中的应用，通过收录前往医院接受面部瘢痕修复术的患者，包括39例治疗组和42例对照组，应用POSAs瘢痕评价量表，通过两位医师对患者术前术后的瘢痕进行评估，在瘢痕的颜色、平滑度、弹性程度及瘢痕宽度四个方面进行整体的评估打分。发现治疗组和对照组术前各方面无明显差异，术后治疗组瘢痕的颜色，弹性和宽度明显缩窄，两组间有统计学差异(P<0.05)。因而也支持肉毒毒素可用于面部瘢痕修复后切口两侧注射，肉毒毒素可明显改善术后瘢痕的质地，瘢痕修复效果理想。Gassner HG主导的一项前瞻双盲对照研究，比较了肉毒毒素对面部外科手术伤口愈合的效果，术后24h内在手术伤口附近注射，每2cm的瘢痕中注射15U的肉毒毒素，与对照组相比，实验组在注射肉毒毒素后术后瘢痕明显减少。国外另一项研究也显示了类似的结果，即在手术前4～7d注射肉毒毒素，术后瘢痕明显减少。这些调查都表明，在围手术期即术前、术中及术后注射肉毒毒素都有良好效果，其机制可能与减少手术伤口愈合的张力相关。
同时，也有很多研究关注肉毒毒素在瘢痕疙瘩的治疗中效果和安全性。在Zhibo进行的一项研究调查中，其使用A型肉毒毒素治疗12例瘢痕疙瘩的患者，每3个月注射1次，每处使用肉毒毒素剂量在70～140单位，共3次9个月，1年后随访。结果显示，3名受试者痊愈，5名受试者显著改善，4名受试者有效改善。再次证明A型肉毒毒素皮损内注射治疗瘢痕疙瘩有效，并且没有严重的副作用。他同时也对瘢痕疙瘩的肉毒毒素治疗机制进行了研究，其研究也试图探讨肉毒毒素和瘢痕疙瘩中成纤维细胞增殖的关系。Eman Shaarawy等也对瘢痕疙瘩治疗进行研究，研究比较肉毒毒素和糖皮质激素治疗的疗效和安全性。24例瘢痕疙瘩患者随机分为两组：一组接受肉毒毒素治疗，每2个月注射1次，共3次；另一组接受糖皮质激素治疗每月治疗1次，共6次。对病灶硬度、高度、红斑以及患者主诉如瘙痒，疼痛和压痛，患者的满意度和副作用进行了评估，得到结论两组患者均在主诉和病损的客观描述方面得到显著改善，肉毒毒素治疗瘢痕疙瘩的有效性(包括瘢痕疙瘩的客观描述和患者的主观感受)和安全性都得到证实。
5展望与结论
瘢痕的治疗不仅仅是医学问题，依据其皮损大小和位置，对患者的生理和心理都有深刻的影响。可伴有瘙痒、压痛及皮肤变形等众多问题。因而除了肉毒毒素治疗，对于瘢痕特别是增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩，仍需要大量研究和众多其他治疗方法的参与，包括局部注射糖皮质激素、硅凝胶、硅胶贴片、激光以及药物如血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)，钙通道阻滞剂、他莫昔芬、钙调蛋白抑制剂、外用咪喹莫特乳膏等。同时，对于肉毒毒素作用于瘢痕的治疗效果，考虑到同时具有张力缓解和成纤维细胞增生抑制的机制，并在瘢痕愈合评分中临床治疗效果良好，初步的研究结果表明肉毒毒素是瘢痕治疗的有效手段。但我们仍需要进一步深入研究，通过更多前瞻性对照组实验完善和丰富肉毒毒素的作用机制等理论研究，优化肉毒毒素治疗手术瘢痕的注射时间，并在未来明确探讨其对瘢痕疙瘩的疗效。 (吴可佳 吴文育)
[关键词]肉毒毒素；瘢痕；注射
[中图分类号]R619.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455(2017)08-0024-03
肉毒毒素是一种神经毒素，被广泛用于医学治疗以及医疗美容中，包括神经肌肉疾病、疼痛、视力问题以及面部皱纹等，已被安全使用了20余年。
近年来，肉毒毒素也被应用于瘢痕和瘢痕疙瘩的治疗中，包括应用在手术前后，以及患者随访中防止和减少手术瘢痕、术后或创伤后瘢痕疙瘩的形成。
1肉毒毒素在瘢痕治疗中的作用机制
肉毒毒素对瘢痕的作用机制包括两部分：一是减少瘢痕的张力，二是抑制成纤维细胞的增生和促进成纤维细胞的凋亡。张力是决定手术瘢痕愈合和美观的一个关键因素，该理论已被广泛认可，其中张力在伤口的愈合阶段作用于伤口边缘。张力可以加剧炎症反应和通过延长红肿期加剧纤维化。肉毒毒素可以通过作用于胆碱能运动神经的末梢，并拮抗钙离子的作用从而干扰乙酰胆碱从运动神经末梢的释放，使肌纤维不能收缩，从而减少伤口张力，用于手术伤口的治疗。同时，虽然肉毒毒素治疗瘢痕的分子机制还尚未完全解释清楚，但已被证实可抑制成纤维细胞的增生和促进凋亡以及抑制组织生长因子TGF-β，的表达，肉毒毒素的作用在动物模型中也得到证实。王琳等研究肉毒毒素对兔耳增生性瘢痕组织的影响，通过检测不同标本成纤维细胞周期中Ⅰ、Ⅱ型胶原蛋白的表达，证明肉毒毒素能抑制兔耳增生性瘢痕的形成，抑制成纤维细胞的增殖和活性，减少瘢痕中Ⅰ、Ⅱ型胶原的合成和比值。
2肉毒毒素治疗瘢痕的时间点
目前的研究中，肉毒毒素注射时间分别有注射于术前、术后即刻以及术后长期患者追踪随访中。众所周知，伤口愈合过程包括炎症期(术后0～2d)，增生期(术后2d～3周)和重塑期(术后3周～2年)。虽然伤口愈合的阶段被描述为一系列的过程，但这些阶段也可能同时发生，相互重叠。肉毒毒素的分子作用机制即其作用于成纤维细胞生长期表明，肉毒毒素在瘢痕形成阶段是有效的。因为在瘢痕形成特别是早期(0～5d)，成纤维细胞具有更强的增殖和凋亡倾向。很多人因而也基于上述理论质疑肉毒毒素对于术前、术后即刻注射新鲜的伤口，尤其是外科手术伤口的有效性。但术后即刻注射肉毒毒素引发肌肉麻痹，减少伤口张力同样在临床观察中有显著疗效。
3肉毒毒素治疗瘢痕的评估方法
术后瘢痕的评价是对于临床研究重要的评估和研究基础。到目前为止，共有四个量表最常用于研究和在瘢痕的评估中应用。包括：温哥华瘢痕量表(VSS)，患者观察瘢痕评估量表(POSAs)，曼彻斯特瘢痕量表(MSS)和SBSES评分。其中VSS和POSAs原本是用于烧伤瘢痕的评估，而MSS和SBSES后续产生用来评估手术切口瘢痕和主要评估美容瘢痕的外观。其中SBSES是一个相对较新的评分量表，注重于长期瘢痕评估以及医学美容的视觉评估和评分。SBSES评分包括瘢痕的宽度、高度、颜色、图案标志和缝合的痕迹，以及整体外观，分别赋值以0或1。笔者后面引用的临床实验和观察，大部分是科学地采用上述四种瘢痕评估方法，对肉毒毒素治疗效果进行评估和分析。评估中不仅关注瘢痕的物理特性(宽度，高度，颜色)，还有患者的主诉包括瘙痒、疼痛以及整体自我评分。
4肉毒毒素作用于瘢痕的临床研究
近年来，国内外应用肉毒毒素对瘢痕进行干预的相关临床实验，包括单独应用肉毒毒素，或联合激素对包括直线瘢痕和增生性瘢痕、瘢痕疙瘩等的临床治疗和实验观察。这些实验有手术前，手术后或术后长期随访中的注射，以及多个临床观察，来评估肉毒毒素的有效性和安全性。Youn SungKim等使用肉毒毒素，对15名甲状腺切除术后患者进行早期干预治疗。应用改良的SBSES评分，经过6个月的随访，发现肉毒毒素实验组和盐水注射在瘢痕的宽度、高度、颜色等评价标准上都有明显差异和优势(P<0.001)。故术后早期注射肉毒毒素预防甲状腺手术瘢痕是安全有效的，是瘢痕防治的一个选择。李卫华等探讨了肉毒毒素在面部直线形瘢痕修复中的应用，通过收录前往医院接受面部瘢痕修复术的患者，包括39例治疗组和42例对照组，应用POSAs瘢痕评价量表，通过两位医师对患者术前术后的瘢痕进行评估，在瘢痕的颜色、平滑度、弹性程度及瘢痕宽度四个方面进行整体的评估打分。发现治疗组和对照组术前各方面无明显差异，术后治疗组瘢痕的颜色，弹性和宽度明显缩窄，两组间有统计学差异(P<0.05)。因而也支持肉毒毒素可用于面部瘢痕修复后切口两侧注射，肉毒毒素可明显改善术后瘢痕的质地，瘢痕修复效果理想。Gassner HG主导的一项前瞻双盲对照研究，比较了肉毒毒素对面部外科手术伤口愈合的效果，术后24h内在手术伤口附近注射，每2cm的瘢痕中注射15U的肉毒毒素，与对照组相比，实验组在注射肉毒毒素后术后瘢痕明显减少。国外另一项研究也显示了类似的结果，即在手术前4～7d注射肉毒毒素，术后瘢痕明显减少。这些调查都表明，在围手术期即术前、术中及术后注射肉毒毒素都有良好效果，其机制可能与减少手术伤口愈合的张力相关。
同时，也有很多研究关注肉毒毒素在瘢痕疙瘩的治疗中效果和安全性。在Zhibo进行的一项研究调查中，其使用A型肉毒毒素治疗12例瘢痕疙瘩的患者，每3个月注射1次，每处使用肉毒毒素剂量在70～140单位，共3次9个月，1年后随访。结果显示，3名受试者痊愈，5名受试者显著改善，4名受试者有效改善。再次证明A型肉毒毒素皮损内注射治疗瘢痕疙瘩有效，并且没有严重的副作用。他同时也对瘢痕疙瘩的肉毒毒素治疗机制进行了研究，其研究也试图探讨肉毒毒素和瘢痕疙瘩中成纤维细胞增殖的关系。Eman Shaarawy等也对瘢痕疙瘩治疗进行研究，研究比较肉毒毒素和糖皮质激素治疗的疗效和安全性。24例瘢痕疙瘩患者随机分为两组：一组接受肉毒毒素治疗，每2个月注射1次，共3次；另一组接受糖皮质激素治疗每月治疗1次，共6次。对病灶硬度、高度、红斑以及患者主诉如瘙痒，疼痛和压痛，患者的满意度和副作用进行了评估，得到结论两组患者均在主诉和病损的客观描述方面得到显著改善，肉毒毒素治疗瘢痕疙瘩的有效性(包括瘢痕疙瘩的客观描述和患者的主观感受)和安全性都得到证实。
5展望与结论
瘢痕的治疗不仅仅是医学问题，依据其皮损大小和位置，对患者的生理和心理都有深刻的影响。可伴有瘙痒、压痛及皮肤变形等众多问题。因而除了肉毒毒素治疗，对于瘢痕特别是增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩，仍需要大量研究和众多其他治疗方法的参与，包括局部注射糖皮质激素、硅凝胶、硅胶贴片、激光以及药物如血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)，钙通道阻滞剂、他莫昔芬、钙调蛋白抑制剂、外用咪喹莫特乳膏等。同时，对于肉毒毒素作用于瘢痕的治疗效果，考虑到同时具有张力缓解和成纤维细胞增生抑制的机制，并在瘢痕愈合评分中临床治疗效果良好，初步的研究结果表明肉毒毒素是瘢痕治疗的有效手段。但我们仍需要进一步深入研究，通过更多前瞻性对照组实验完善和丰富肉毒毒素的作用机制等理论研究，优化肉毒毒素治疗手术瘢痕的注射时间，并在未来明确探讨其对瘢痕疙瘩的疗效。 (吴可佳 吴文育)