肠道菌群与痤疮发生的相关性分析：110例肠道菌群样本的回顾性研究(3)
以上的一系列级联反应导致皮脂过度分泌，最终导致痤疮发生，同时反过来增加心理精神压力，形成新一轮循环[13]。在此理论的支持下，有学者将益生菌用于痤疮治疗。1912年Peyri首次将保加利亚乳杆菌用于皮肤局部治疗痤疮。但是直到本世纪初，学者们才开始系统性研究肠道微生态与皮肤间的关系。Levkovich等[14]给予小鼠益生菌补充摄入后发现，小鼠的皮脂腺增加、毛囊形成增多、皮肤增厚。
目前已知的益生菌改善痤疮症状的机理主要集中在以下四方面：
首先，PS途径。植物鞘氨醇(Phytosphingosine，PS)已被证实能有效缓解痤疮症状，尤其减少丘疹与脓疱，缓解率达到89%[15]。Marzio等(1999)[16]将乳酸菌中的嗜热链球菌种制成乳液，局部涂抹于皮肤表面1周，发现能促进PS的合成，抑制痤疮丙酸杆菌活性和抗炎，减少痤疮发生。该试验具备可重复性。
第二，P物质途径。P物质是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽，不仅能促进油脂分泌，同时也参与应激介导的炎症级联反应。Lee等(2010)[17]发现长双歧杆菌和副干酪乳杆菌能通过抑制P物质合成最终减轻皮肤炎性反应。
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第三，mTOR信号传导途径。人群的流行病学调查发现，低糖饮食对痤疮症状有明显改善。Kleerebezem(2009)发现肠道菌群能增加葡萄糖耐量[18]。Burcelin(2009)研究发现口服乳双歧杆菌能促进胰岛素分泌、加快糖代谢率。机理是双歧杆菌能有效阻止肠道内的内毒素通过肠壁进入体循环[19]。反之，肠道内双歧杆菌的缺失会引起肠壁通透性增加，身体大量吸收脂多糖内毒素，从而引起炎症级联反应、氧化应激、胰岛素抵抗和更严重的反应。以上的一系列级联反应导致皮脂过度分泌，导致痤疮发生，同时反过来增加心理压力，形成循环。最新研究发现，上述过程是通过mTOR信号通路实现的[4]。哺乳动物雷帕毒素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)包括mTOR复合物1(mTOR complex 1， mTORC1)和mTOR复合物2，能够通过调控RNA翻译、线粒体基因转录或者磷酸化线粒体蛋白来调控线粒体功能， 还参与糖酵解通量与线粒体呼吸平衡[20]。
第四，机体的细胞免疫和体液免疫途径。有研究表明，痤疮患者外周血内毒素、IL-2、IL-4明显增高，IFN-γ水平明显降低，IgG、IgM和补体的水平与皮损的严重程度呈正相关，提示痤疮发病中存在淋巴细胞激活和体液免疫应答[11]。Arck等(2010)通过动物实验发现，口服罗特乳酸杆菌(L.reuteri)能有效降低皮肤毛囊区的炎症反应。Arck进一步发现口服益生菌能减少毛囊区周围抗原提呈细胞表面MHCⅡ分子的表达。
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本次研究也发现，痤疮患者肠道内乳酸菌、双歧杆菌等益生菌的数量、B/E值均少于非痤疮患者，提示肠道益生菌减少参与痤疮形成机制。不足的是，本次研究采用回顾性调查形式，并不能保证研究对象的均一性，部分研究对象同时存在精神疾患、肝功能失调，均能引起肠道菌群改变。下一阶段拟设计前瞻性对照研究，并用益生菌对痤疮患者进行干预治疗，进一步探寻痤疮与肠道菌群间的关系。
當前，国际“人体肠道微生态与疾病发生发展的关系与机制研究”进入了高速发展期。肠道微生态研究正在开始从菌群结构功能变化的表象揭示向菌群之间、菌群与人体相互作用等更高维度发展。目前认为，将肠道和皮肤微生物、肠道状态、大脑以及皮肤视为一个整体，围绕肠-脑-皮轴进行干预将是解决皮肤疾病的重要方法。因此，未来皮肤病的治疗趋势一定是将饮食、益生菌、益生元、药物和心理健康等方式综合运用。
4 结论
本次研究中的两组肠道菌群多样性未发现显著差异，但痤疮组的乳酸菌、双歧杆菌平均数量均少于非痤疮组，痤疮组的双歧杆菌与肠杆菌比值(B/E值)低于非痤疮组，痤疮严重程度(A值)与B/E值并无线性相关。上述结果表明痤疮患者肠道内乳酸菌、双歧杆菌等益生菌减少，提示益生菌的丢失可能参与痤疮发病机制。
, http://www.100md.com
[参考文献]
[1]Lynn D，Umari T，Dunnick C，et al.The epidemiology of acne vulgaris in late adolescence[J].Adolesc Health Med Ther，2016，7：13-25.
[2]兰晓玲，林新瑜，付兴琼，等.痤疮患者心理量化分析及护理[J]. 中国医疗前沿，2009，4 (15)：100，102.
[3]Rodan K，Fields K，Falla T.Efficacy of a twice-daily， 3-step， overthe-counter skincare regimen for the treatment of acne vulgaris[J].Clin Cosmet Investig Dermatol， 2017，10：3-9.
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[4]Zaenglein AL，Pathy AL，Schlosser BJ，et al.Guidelines of care for the management of acne vulgaris[J].J Am Acad Dermatol，2016，74：945-973.
[5]Wu GD，Lewis JD.Analysis of the human gut microbiome and association with disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11：774-777.
[6]Ipci K，Alt?ntoprak N，Muluk NB，et al.The possible mechanisms of the human microbiome in allergic diseases[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，2017，274：1-10., http://www.100md.com(王萃 张柳萦 黄卫新)
目前已知的益生菌改善痤疮症状的机理主要集中在以下四方面：
首先，PS途径。植物鞘氨醇(Phytosphingosine，PS)已被证实能有效缓解痤疮症状，尤其减少丘疹与脓疱，缓解率达到89%[15]。Marzio等(1999)[16]将乳酸菌中的嗜热链球菌种制成乳液，局部涂抹于皮肤表面1周，发现能促进PS的合成，抑制痤疮丙酸杆菌活性和抗炎，减少痤疮发生。该试验具备可重复性。
第二，P物质途径。P物质是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽，不仅能促进油脂分泌，同时也参与应激介导的炎症级联反应。Lee等(2010)[17]发现长双歧杆菌和副干酪乳杆菌能通过抑制P物质合成最终减轻皮肤炎性反应。
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第三，mTOR信号传导途径。人群的流行病学调查发现，低糖饮食对痤疮症状有明显改善。Kleerebezem(2009)发现肠道菌群能增加葡萄糖耐量[18]。Burcelin(2009)研究发现口服乳双歧杆菌能促进胰岛素分泌、加快糖代谢率。机理是双歧杆菌能有效阻止肠道内的内毒素通过肠壁进入体循环[19]。反之，肠道内双歧杆菌的缺失会引起肠壁通透性增加，身体大量吸收脂多糖内毒素，从而引起炎症级联反应、氧化应激、胰岛素抵抗和更严重的反应。以上的一系列级联反应导致皮脂过度分泌，导致痤疮发生，同时反过来增加心理压力，形成循环。最新研究发现，上述过程是通过mTOR信号通路实现的[4]。哺乳动物雷帕毒素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)包括mTOR复合物1(mTOR complex 1， mTORC1)和mTOR复合物2，能够通过调控RNA翻译、线粒体基因转录或者磷酸化线粒体蛋白来调控线粒体功能， 还参与糖酵解通量与线粒体呼吸平衡[20]。
第四，机体的细胞免疫和体液免疫途径。有研究表明，痤疮患者外周血内毒素、IL-2、IL-4明显增高，IFN-γ水平明显降低，IgG、IgM和补体的水平与皮损的严重程度呈正相关，提示痤疮发病中存在淋巴细胞激活和体液免疫应答[11]。Arck等(2010)通过动物实验发现，口服罗特乳酸杆菌(L.reuteri)能有效降低皮肤毛囊区的炎症反应。Arck进一步发现口服益生菌能减少毛囊区周围抗原提呈细胞表面MHCⅡ分子的表达。
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本次研究也发现，痤疮患者肠道内乳酸菌、双歧杆菌等益生菌的数量、B/E值均少于非痤疮患者，提示肠道益生菌减少参与痤疮形成机制。不足的是，本次研究采用回顾性调查形式，并不能保证研究对象的均一性，部分研究对象同时存在精神疾患、肝功能失调，均能引起肠道菌群改变。下一阶段拟设计前瞻性对照研究，并用益生菌对痤疮患者进行干预治疗，进一步探寻痤疮与肠道菌群间的关系。
當前，国际“人体肠道微生态与疾病发生发展的关系与机制研究”进入了高速发展期。肠道微生态研究正在开始从菌群结构功能变化的表象揭示向菌群之间、菌群与人体相互作用等更高维度发展。目前认为，将肠道和皮肤微生物、肠道状态、大脑以及皮肤视为一个整体，围绕肠-脑-皮轴进行干预将是解决皮肤疾病的重要方法。因此，未来皮肤病的治疗趋势一定是将饮食、益生菌、益生元、药物和心理健康等方式综合运用。
4 结论
本次研究中的两组肠道菌群多样性未发现显著差异，但痤疮组的乳酸菌、双歧杆菌平均数量均少于非痤疮组，痤疮组的双歧杆菌与肠杆菌比值(B/E值)低于非痤疮组，痤疮严重程度(A值)与B/E值并无线性相关。上述结果表明痤疮患者肠道内乳酸菌、双歧杆菌等益生菌减少，提示益生菌的丢失可能参与痤疮发病机制。
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[参考文献]
[1]Lynn D，Umari T，Dunnick C，et al.The epidemiology of acne vulgaris in late adolescence[J].Adolesc Health Med Ther，2016，7：13-25.
[2]兰晓玲，林新瑜，付兴琼，等.痤疮患者心理量化分析及护理[J]. 中国医疗前沿，2009，4 (15)：100，102.
[3]Rodan K，Fields K，Falla T.Efficacy of a twice-daily， 3-step， overthe-counter skincare regimen for the treatment of acne vulgaris[J].Clin Cosmet Investig Dermatol， 2017，10：3-9.
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[4]Zaenglein AL，Pathy AL，Schlosser BJ，et al.Guidelines of care for the management of acne vulgaris[J].J Am Acad Dermatol，2016，74：945-973.
[5]Wu GD，Lewis JD.Analysis of the human gut microbiome and association with disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11：774-777.
[6]Ipci K，Alt?ntoprak N，Muluk NB，et al.The possible mechanisms of the human microbiome in allergic diseases[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，2017，274：1-10., http://www.100md.com(王萃 张柳萦 黄卫新)
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