增生性瘢痕中成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的影响因素研究(1)
[摘要]肌成纤维细胞 (myofibroblast，MFB)是增生性瘢痕(hypertrophic scar，HS)形成过程中重要的效应细胞，因此TGF-β1( transforming growth factor-β1)介导的成纤维细胞(fibroblast，FB)向MFB的转化可成为预防HS的一个重要靶点。近年来，有很多关于人瘢痕组织内FB向MFB转化的影响因素的研究，旨在通过调控这些影响因素抑制该环节的发生，从而更有针对性地预防HS形成。本文就人瘢痕组织内FB向MFB转化的影响因素研究进展综述如下。
[关键词]增生性瘢痕;成纤维细胞;肌成纤维细胞;TGF-β1
[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455(2019)06-0164-04
Abstract： Myofibroblast ( MFB ) is an important effector cell in the formation of hypertrophic scar (HS) . Therefore， the transformation of fibroblast ( FB ) to MFB mediated by TGF-β1 ( transforming growth factor-β1 ) can be an important target for the prevention of HS. In recent years， there have been many studies on the influencing factors of transformation of FB to MFB in HS， aiming at preventing the formation of HS more precisely by regulating these factors. This article intends to analyze the factors that affect the conversion of FB to MFB in human HS.
Key words： hypertrophic scar; fibroblasts; myofibroblasts; TGF-β1
FB由胚胎时期的间充质细胞(mesenchymal cell)分化或静止的纤维细胞转化而来，体积较大，多为突起的纺锤形或星形的扁平状结构，具有旺盛的蛋白质合成和分泌功能，是疏松结缔组织的主要细胞成分。创伤发生后，伤口底部及边缘未分化的间充质细胞或静止的纤维细胞转化为FB，参与创伤修复。研究表明[1]创伤修复第2天FB就在以血小板衍化生长因子(PDGF)为代表的多种细胞因子的调节下开始增殖，并合成、分泌细胞外基质，创伤第3天即有肉芽组织形成，伤后第5～7天肉芽组织达到高峰，FB增殖是创伤修复的主要过程之一。
MFB是一群独特的具有平滑肌特征的细胞，它的功能是产生力量和改变组织张力。在创伤修复过程中MFB由FB在TGF-β1的诱导作用下转化而成，有人发现创伤后第4天FB不含有微丝，约第6天开始出现微丝束，说明创伤发生后6d左右FB开始向MFB转化。MFB高表达α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin α-SMA)，且合成和分泌大量胶原蛋白、纤维连接蛋白、生长因子和各种酶类。α-SMA使得MFB具有局部收缩性，能缩小裸露创面，有助于创口愈合。MFB的这些功能特性使其在瘢痕修复中起中心作用，是瘢痕修复过程中纤维化形成和结缔组织重塑的关键细胞。当瘢痕修复过程发生异常，FB持续增殖并大量转化为MFB，MFB分泌大量的胶原蛋白而致细胞外基质过度沉积，促进HS的发生发展，MFB是HS发生的最重要的效应细胞[2]。
HS是创面修复的延续，其发生机制至今尚未彻底明确，但研究已证实从创面修复到HS，主要事件是TGF-β1诱导的FB向MFB的转化[3-4]。Wang等[5]的研究显示，创面内FB对TGF-β1的自分泌现象是致HS发生的关键环节，TGF-β1能诱导FB向MFB转化，而转化后的MFB高表达α-SMA，Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原等ECM成分[6]，从而造成皮肤的过度纤维化及细胞外基质中胶原的过度沉积。总而言之，转化后的MFB获得了以下几种重要功能：①高表达α-SMA，而α-SMA具有强烈的收缩性，是肉芽收缩和组织张力改变的主要原因;②一定的侵袭能力(由基质金属蛋白酶MMPS变化产生);③分泌大量胶原蛋白与纤维连接蛋白。这些能力可以解释瘢痕组织为什么不断增生，因此，MFB是HS形成的关键细胞[2]。试想若能清楚地了解FB向MFB转化的影响因素，并能通过调控这些影响因素抑制FB向MFB的转化，如通过干扰TGF-β1等的表达来控制纤维化重塑，则能更有针对性地降低细胞质基质中胶原的过度沉积，避免皮肤伤口愈合过程中的过度纤维化及HS的发生。
1 HS中FB向MFB转化的影响因素
1.1 缺氧：已有研究证实，瘢痕组织内氧分压明显低于正常皮肤组织[7]，且只为正常组织的27%[8]，说明瘢痕组织确实处于相对缺氧状态。但缺氧状态是否参与调控皮肤增生性瘢痕的形成，如何调控？赵彬等[9]通过对比常氧环境和缺氧环境下细胞中MFB标志物α-SMA、I型胶原和Ⅲ型胶原mRNA的表达，以及NF-KB蛋白的表达，结果显示上述表达量皆显著上调。Xu等[7]也发现缺氧微环境通过低氧诱导因子(HIF)促进TGF-β1/Smad信号的作用，诱导FB向肌FB表型转化，促进胶原沉积。由此证实瘢痕组织内的缺氧环境促进了FB向MFB表型的转化。
1.2 高糖(high glucose HG)：糖尿病等引起的HG环境是发生器官纤维化的重要风险，会促进胶原纤维异常沉积。YAN等[10]通过对比观察培养于不同浓度HG和正常浓度葡萄糖中的源于HS的FB，发现HG促进FB向MFB转化，促进胶原的沉积。且发现利拉利汀(linagliptin)可通过IGF/Akt/mTOR信号通路抑制HG诱导的FB向肌FB的转化。也有文献报道[11]HG在短时间内对FB的增殖能力有增强作用，而长时间HG对FB增殖则起抑制作用，这似乎更容易理解为什么糖尿病合并创面愈合困难，且愈合后瘢痕增生較重。, 百拇医药(黎荣珍 刘毅)
[关键词]增生性瘢痕;成纤维细胞;肌成纤维细胞;TGF-β1
[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455(2019)06-0164-04
Abstract： Myofibroblast ( MFB ) is an important effector cell in the formation of hypertrophic scar (HS) . Therefore， the transformation of fibroblast ( FB ) to MFB mediated by TGF-β1 ( transforming growth factor-β1 ) can be an important target for the prevention of HS. In recent years， there have been many studies on the influencing factors of transformation of FB to MFB in HS， aiming at preventing the formation of HS more precisely by regulating these factors. This article intends to analyze the factors that affect the conversion of FB to MFB in human HS.
Key words： hypertrophic scar; fibroblasts; myofibroblasts; TGF-β1
FB由胚胎时期的间充质细胞(mesenchymal cell)分化或静止的纤维细胞转化而来，体积较大，多为突起的纺锤形或星形的扁平状结构，具有旺盛的蛋白质合成和分泌功能，是疏松结缔组织的主要细胞成分。创伤发生后，伤口底部及边缘未分化的间充质细胞或静止的纤维细胞转化为FB，参与创伤修复。研究表明[1]创伤修复第2天FB就在以血小板衍化生长因子(PDGF)为代表的多种细胞因子的调节下开始增殖，并合成、分泌细胞外基质，创伤第3天即有肉芽组织形成，伤后第5～7天肉芽组织达到高峰，FB增殖是创伤修复的主要过程之一。
MFB是一群独特的具有平滑肌特征的细胞，它的功能是产生力量和改变组织张力。在创伤修复过程中MFB由FB在TGF-β1的诱导作用下转化而成，有人发现创伤后第4天FB不含有微丝，约第6天开始出现微丝束，说明创伤发生后6d左右FB开始向MFB转化。MFB高表达α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin α-SMA)，且合成和分泌大量胶原蛋白、纤维连接蛋白、生长因子和各种酶类。α-SMA使得MFB具有局部收缩性，能缩小裸露创面，有助于创口愈合。MFB的这些功能特性使其在瘢痕修复中起中心作用，是瘢痕修复过程中纤维化形成和结缔组织重塑的关键细胞。当瘢痕修复过程发生异常，FB持续增殖并大量转化为MFB，MFB分泌大量的胶原蛋白而致细胞外基质过度沉积，促进HS的发生发展，MFB是HS发生的最重要的效应细胞[2]。
HS是创面修复的延续，其发生机制至今尚未彻底明确，但研究已证实从创面修复到HS，主要事件是TGF-β1诱导的FB向MFB的转化[3-4]。Wang等[5]的研究显示，创面内FB对TGF-β1的自分泌现象是致HS发生的关键环节，TGF-β1能诱导FB向MFB转化，而转化后的MFB高表达α-SMA，Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原等ECM成分[6]，从而造成皮肤的过度纤维化及细胞外基质中胶原的过度沉积。总而言之，转化后的MFB获得了以下几种重要功能：①高表达α-SMA，而α-SMA具有强烈的收缩性，是肉芽收缩和组织张力改变的主要原因;②一定的侵袭能力(由基质金属蛋白酶MMPS变化产生);③分泌大量胶原蛋白与纤维连接蛋白。这些能力可以解释瘢痕组织为什么不断增生，因此，MFB是HS形成的关键细胞[2]。试想若能清楚地了解FB向MFB转化的影响因素，并能通过调控这些影响因素抑制FB向MFB的转化，如通过干扰TGF-β1等的表达来控制纤维化重塑，则能更有针对性地降低细胞质基质中胶原的过度沉积，避免皮肤伤口愈合过程中的过度纤维化及HS的发生。
1 HS中FB向MFB转化的影响因素
1.1 缺氧：已有研究证实，瘢痕组织内氧分压明显低于正常皮肤组织[7]，且只为正常组织的27%[8]，说明瘢痕组织确实处于相对缺氧状态。但缺氧状态是否参与调控皮肤增生性瘢痕的形成，如何调控？赵彬等[9]通过对比常氧环境和缺氧环境下细胞中MFB标志物α-SMA、I型胶原和Ⅲ型胶原mRNA的表达，以及NF-KB蛋白的表达，结果显示上述表达量皆显著上调。Xu等[7]也发现缺氧微环境通过低氧诱导因子(HIF)促进TGF-β1/Smad信号的作用，诱导FB向肌FB表型转化，促进胶原沉积。由此证实瘢痕组织内的缺氧环境促进了FB向MFB表型的转化。
1.2 高糖(high glucose HG)：糖尿病等引起的HG环境是发生器官纤维化的重要风险，会促进胶原纤维异常沉积。YAN等[10]通过对比观察培养于不同浓度HG和正常浓度葡萄糖中的源于HS的FB，发现HG促进FB向MFB转化，促进胶原的沉积。且发现利拉利汀(linagliptin)可通过IGF/Akt/mTOR信号通路抑制HG诱导的FB向肌FB的转化。也有文献报道[11]HG在短时间内对FB的增殖能力有增强作用，而长时间HG对FB增殖则起抑制作用，这似乎更容易理解为什么糖尿病合并创面愈合困难，且愈合后瘢痕增生較重。, 百拇医药(黎荣珍 刘毅)