王嘉厅 综述，吴信峰 审校

    (中国医学科学院皮肤病医院整形美容外科 江苏 南京 210042)

    先天性巨大黑素痣(GCMN)是一种神经嵴起源的皮肤黑素细胞良性增生，不仅严重影响患者外观，给患者造成极大的心理压力，而且相关研究证实GCMN患者会有一定几率并发神经皮肤黑变病(Neurocutaneous melanosis,NCM)和恶性黑素瘤(Malignant melanoma,MM)。目前，对于GCMN的病因及发病机制尚不明了，对GCMN的治疗亦尚无满意的方法。非手术治疗主要有化学剥脱、激光等，虽然能够改善局部外观，但并不能完全清除真皮深层及皮下组织的痣细胞，因此仍然存在复发甚至恶变的可能性；手术治疗是主要的治疗方法，但是手术治疗的效果往往不尽如人意，而且治疗周期长，并发症多，影响患者的生活质量。本文从分子生物学的角度，主要针对GCMN的发病机制及其靶向治疗进行阐述，来探讨靶向治疗GCMN的效果。

    1 GCMN的发病机制

    目前，GCMN的病因及发病机制尚不明了，从分子生物学的角度研究，发现多种基因突变及明星信号通路的激活对GCMN的形成和发展至关重要。

    1.1 RAS/ERK信号通路：RAS基因是一种在生物进化过程中高度保守的原癌基因，其与细胞增殖、分化、凋亡及迁移密切相关。通过合子后基因突变激活特定的信号通路已被证明与皮肤良恶性肿瘤的发生有关。通常，这些突变构成激活RAS家族GTP酶蛋白的一个亚型，即HRAS、NRAS或KRAS，并涉及第12、13和61密码子的热点突变[1]。这些RAS蛋白具有GTP/GDP结合和GTP酶活性，RAS基因突变导致RAS蛋白自身的GTP酶活性下降，使得RAS-GTP不能变成RAS-GDP而始终处于与GTP结合的状态，造成RAS-RAF-MEK-ERK通路过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。

    几乎所有的GCMN都是偶发的，认为GCMN是由偶发的合子后体细胞突变所致，同卵双生子的不一致性和病变的节段性分布也证明了这一点，但也有家族聚集性的报道[2]。对GCMN突变基因的研究大部分集中在NRAS和BRAF，其中体细胞NRAS突变(p.Q61K，p.Q61R)发生在50%～95%的患者中，而BRAF突变(V600E)频率为0%～40%[1,3-8]。其中，Charbel等[3]使用了各种敏感的检测方法研究GCMN，发现94.7%(18/19)的GCMN存在NRAS突变，并进一步使用全外显子测序对5个样本进行了评估，发现NRAS突变很可能是启动事件 ......