硫唑嘌呤治疗妊娠期狼疮肾炎一例
【中图分类号】R593;R240.5 【文献标识码】B 【文章编号】1008-6455(2010)08-0243-02
1 临床资料
患者女,24岁。因“面部红斑三月,双下肢瘀点瘀斑一月”入院。患者2007年5月始妊娠,2007年7月日晒后出现颜面部红斑,沿鼻翼两侧分布,色红,压之不退色,局部有脱屑,伴有水泡,无明显瘙痒,有脱发, 2007年9月双下肢出现散在瘀点、瘀斑,量渐增,压之不退色,并伴有下肢浮肿,查血红蛋白(Hb)70g/L,尿蛋白3+,B超示:单胎中孕。入院查体:体温37.3℃,血压110/60mmHg(1mmg=0.133Kpa), 面部蝶形红斑伴脱屑,双下肢散在瘀点、瘀斑,压之不退色。双下肢浮肿,双肺呼吸音清,心率90次/分,律齐。腹隆,无压痛、反跳痛,宫高脐下一指。辅助检查:血常规:红细胞2.26*1012/L,血红蛋白73g/L,红细胞沉降率(ESR)42mm/hr;尿常规:蛋白3+,尿蛋白定量(24h)3.1g,肝功能:白蛋白30.2g/L,谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、胆红素正常;肌酸激酶(CK)正常,肾功能正常;免疫球蛋白G(IgG)18.7g/L,补体C3 270mg/L,C4 50mg/L,类风湿因子 27.3 IU/uL;抗核抗体(ANA放免法):1∶320(核均质型),抗双链DNA(dsDNA)抗体(+),抗核小体抗体(+),抗线粒体抗体(+),抗磷脂抗体(-)。SLEDAI评分:12分,病情中度活动。诊断:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、狼疮肾炎(lupus nepheritis,LN)、妊娠5月。因患者妊娠期无法行肾脏穿刺,结合患者妊娠期发病,尿蛋白3+,24h尿蛋白定量大于3g等,需使用免疫抑制剂,但妊娠期患者免疫抑制剂使用受限,而硫唑嘌呤是目前临床上被认为可以用于治疗狼疮肾炎合并妊娠的药物,但尚无大量临床随访资料证实其对胎儿是绝对安全的。与患者及家属充分交流沟通,讲述疾病与药物可能引起的不良后果,患者及其家属对此表示充分的理解与接受,仍要求继续妊娠。予泼尼松1mg/kg·d,硫唑嘌呤1mg/kg.d治疗,一周后复查血常规白细胞正常,予硫唑嘌呤增加至2mg/kg·d。治疗两周后患者面部红斑减退,复查尿常规示蛋白2+;血常规:红细胞 2.15*1012/L,血红蛋白72g/L,血沉22mm/h,患者病情较稳定,于2007年11月带药出院。出院后泼尼松1mg/kg·d治疗一月后以每两周减5mg的速度减量,至妊娠9月余减为0.5mg/kg·d,硫唑嘌呤仍为1mg/kg·d维持至产前。患者于2008年2月行剖腹产产一健康女婴,无畸形,Apagar评分10分,行人工喂养。产后继以强的松0.5mg/kg·d,停硫唑嘌呤,改为环磷酰胺、羟氯喹继续治疗,门诊定期随访,治疗半年后尿蛋白转阴,血常规三系正常范围内。所产女婴随访至今一年半体健,体格、智力发育正常,无畸形,门诊继续随访。
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2 讨论
SLE合并妊娠患者的管理对临床医生来说是一个很大的挑战。目前,硫唑嘌呤已经较广泛地应用于SLE、LN合并妊娠患者、肾移植患者,但是国内外学者对于硫唑嘌呤在SLE合并妊娠患者身上使用的安全性仍意见不一,大多数学者认为可以使用硫唑嘌呤,但是如何规范使用尚待研究。
Namieta M. Janssen认为,硫唑嘌呤可以通过胎盘屏障,而胎儿的肝脏缺乏能将硫唑嘌呤转化成活性代谢产物的酶,这种酶的缺乏从另外一个角度保护了胎儿,避免了硫唑嘌呤的不良反应,但是长期持续使用可能会对胎儿有影响[1]。Martinez等随访了46例(73次)妊娠孕妇服用硫唑嘌呤,尚未发现有畸形发生[2],虽有一些偶发的病例曾报道使用硫唑嘌呤的狼疮合并妊娠患者出现胎儿异常,但药物和胎儿异常之间尚无明确的关联。国内叶任高教授认为,如果患者妊娠期单用激素治疗效果不理想时加用硫唑嘌呤,其对胎儿影响不大,因为硫唑嘌呤进入胎盘后其活性大大减弱[3]。
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此外,Briggs GG等认为硫唑嘌呤可引起许多不良反应,包括胎儿生长发育迟缓、胸腺小、肾上腺发育不全、血清免疫球蛋白水平低下、染色体异常等,这些不良反应有些可以持续一年以上,对胎儿有一定的影响[4]。国内另外一些学者认为硫唑嘌呤的不良反应需要长期的随访监测,目前的临床随访资料数据尚不完善,使用时需谨慎。
尽管现在仍缺乏大量随机双盲对照试验来证明硫唑嘌呤在SLE合并妊娠患者身上使用是安全的,但是国外已经有丰富的临床使用经验。目前的共识是:建议硫唑嘌呤使用在重症、威胁生命、单用激素效果不理想的SLE、LN患者身上,使用剂量可为1~2mg/kg.d;在妊娠32周时减量可预防新生儿的急性低白细胞、血小板血症;产前、产后密切监测随访;哺乳期禁用[1、5]。
国内多考虑到安全问题而在硫唑嘌呤的使用上偏于保守,检索国内文献,目前暂无大样本的临床病例。本例患者是妊娠后发病,在综合评估患者情况,多次与患者及其家属沟通后选择使用硫唑嘌呤、泼尼松,继续妊娠,目前来看,疾病控制较好,另未见胎儿明显畸形、生长发育迟缓等现象,这一结果对临床医生是个很大的鼓舞。笔者认为,临床上对于此种病例,不仅要充分评估患者病情,充分权衡药物使用利弊,同时还要结合患者的实际需求,以维持患者的正常生活质量为目标。经过这些人性化考虑,并与患者做好充分交流沟通后,可以谨慎使用硫唑嘌呤,但其对胎儿的安全性尚需进一步探讨。
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参考文献
[1] Namieta M. Janssen, MD; Marcia S. Genta, MDThe Effects of Immunosuppressive and Anti-inflammatory Medications on Fertility, Pregnancy, and Lactation ARCH INTERN MED/VOL 160, MAR 13, 2000
[2] Martinez Rueda JO,Arce Salinas CAFactors associated with fetal losses in severe systemic lupus erythematosus.Lupus,1996,5:113-119
[3] 叶任高,李广然.狼疮肾炎与妊娠[J]. 新医学,1994(4);230
[4] Briggs GG,Freeman RK,Yaffe SJ.Drugs in Pregnancy and Lactation.5th ed.Baltimore,Md:Willlima&Wilkins;1998
[5] Ostensen M,Ramsey-Goldman R.Treatment of inflammatory rheumatic disorders in pregnancy:what are the safetest treatment options?Drug Saf,1998,19:389-410, 百拇医药
1 临床资料
患者女,24岁。因“面部红斑三月,双下肢瘀点瘀斑一月”入院。患者2007年5月始妊娠,2007年7月日晒后出现颜面部红斑,沿鼻翼两侧分布,色红,压之不退色,局部有脱屑,伴有水泡,无明显瘙痒,有脱发, 2007年9月双下肢出现散在瘀点、瘀斑,量渐增,压之不退色,并伴有下肢浮肿,查血红蛋白(Hb)70g/L,尿蛋白3+,B超示:单胎中孕。入院查体:体温37.3℃,血压110/60mmHg(1mmg=0.133Kpa), 面部蝶形红斑伴脱屑,双下肢散在瘀点、瘀斑,压之不退色。双下肢浮肿,双肺呼吸音清,心率90次/分,律齐。腹隆,无压痛、反跳痛,宫高脐下一指。辅助检查:血常规:红细胞2.26*1012/L,血红蛋白73g/L,红细胞沉降率(ESR)42mm/hr;尿常规:蛋白3+,尿蛋白定量(24h)3.1g,肝功能:白蛋白30.2g/L,谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、胆红素正常;肌酸激酶(CK)正常,肾功能正常;免疫球蛋白G(IgG)18.7g/L,补体C3 270mg/L,C4 50mg/L,类风湿因子 27.3 IU/uL;抗核抗体(ANA放免法):1∶320(核均质型),抗双链DNA(dsDNA)抗体(+),抗核小体抗体(+),抗线粒体抗体(+),抗磷脂抗体(-)。SLEDAI评分:12分,病情中度活动。诊断:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、狼疮肾炎(lupus nepheritis,LN)、妊娠5月。因患者妊娠期无法行肾脏穿刺,结合患者妊娠期发病,尿蛋白3+,24h尿蛋白定量大于3g等,需使用免疫抑制剂,但妊娠期患者免疫抑制剂使用受限,而硫唑嘌呤是目前临床上被认为可以用于治疗狼疮肾炎合并妊娠的药物,但尚无大量临床随访资料证实其对胎儿是绝对安全的。与患者及家属充分交流沟通,讲述疾病与药物可能引起的不良后果,患者及其家属对此表示充分的理解与接受,仍要求继续妊娠。予泼尼松1mg/kg·d,硫唑嘌呤1mg/kg.d治疗,一周后复查血常规白细胞正常,予硫唑嘌呤增加至2mg/kg·d。治疗两周后患者面部红斑减退,复查尿常规示蛋白2+;血常规:红细胞 2.15*1012/L,血红蛋白72g/L,血沉22mm/h,患者病情较稳定,于2007年11月带药出院。出院后泼尼松1mg/kg·d治疗一月后以每两周减5mg的速度减量,至妊娠9月余减为0.5mg/kg·d,硫唑嘌呤仍为1mg/kg·d维持至产前。患者于2008年2月行剖腹产产一健康女婴,无畸形,Apagar评分10分,行人工喂养。产后继以强的松0.5mg/kg·d,停硫唑嘌呤,改为环磷酰胺、羟氯喹继续治疗,门诊定期随访,治疗半年后尿蛋白转阴,血常规三系正常范围内。所产女婴随访至今一年半体健,体格、智力发育正常,无畸形,门诊继续随访。
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2 讨论
SLE合并妊娠患者的管理对临床医生来说是一个很大的挑战。目前,硫唑嘌呤已经较广泛地应用于SLE、LN合并妊娠患者、肾移植患者,但是国内外学者对于硫唑嘌呤在SLE合并妊娠患者身上使用的安全性仍意见不一,大多数学者认为可以使用硫唑嘌呤,但是如何规范使用尚待研究。
Namieta M. Janssen认为,硫唑嘌呤可以通过胎盘屏障,而胎儿的肝脏缺乏能将硫唑嘌呤转化成活性代谢产物的酶,这种酶的缺乏从另外一个角度保护了胎儿,避免了硫唑嘌呤的不良反应,但是长期持续使用可能会对胎儿有影响[1]。Martinez等随访了46例(73次)妊娠孕妇服用硫唑嘌呤,尚未发现有畸形发生[2],虽有一些偶发的病例曾报道使用硫唑嘌呤的狼疮合并妊娠患者出现胎儿异常,但药物和胎儿异常之间尚无明确的关联。国内叶任高教授认为,如果患者妊娠期单用激素治疗效果不理想时加用硫唑嘌呤,其对胎儿影响不大,因为硫唑嘌呤进入胎盘后其活性大大减弱[3]。
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此外,Briggs GG等认为硫唑嘌呤可引起许多不良反应,包括胎儿生长发育迟缓、胸腺小、肾上腺发育不全、血清免疫球蛋白水平低下、染色体异常等,这些不良反应有些可以持续一年以上,对胎儿有一定的影响[4]。国内另外一些学者认为硫唑嘌呤的不良反应需要长期的随访监测,目前的临床随访资料数据尚不完善,使用时需谨慎。
尽管现在仍缺乏大量随机双盲对照试验来证明硫唑嘌呤在SLE合并妊娠患者身上使用是安全的,但是国外已经有丰富的临床使用经验。目前的共识是:建议硫唑嘌呤使用在重症、威胁生命、单用激素效果不理想的SLE、LN患者身上,使用剂量可为1~2mg/kg.d;在妊娠32周时减量可预防新生儿的急性低白细胞、血小板血症;产前、产后密切监测随访;哺乳期禁用[1、5]。
国内多考虑到安全问题而在硫唑嘌呤的使用上偏于保守,检索国内文献,目前暂无大样本的临床病例。本例患者是妊娠后发病,在综合评估患者情况,多次与患者及其家属沟通后选择使用硫唑嘌呤、泼尼松,继续妊娠,目前来看,疾病控制较好,另未见胎儿明显畸形、生长发育迟缓等现象,这一结果对临床医生是个很大的鼓舞。笔者认为,临床上对于此种病例,不仅要充分评估患者病情,充分权衡药物使用利弊,同时还要结合患者的实际需求,以维持患者的正常生活质量为目标。经过这些人性化考虑,并与患者做好充分交流沟通后,可以谨慎使用硫唑嘌呤,但其对胎儿的安全性尚需进一步探讨。
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参考文献
[1] Namieta M. Janssen, MD; Marcia S. Genta, MDThe Effects of Immunosuppressive and Anti-inflammatory Medications on Fertility, Pregnancy, and Lactation ARCH INTERN MED/VOL 160, MAR 13, 2000
[2] Martinez Rueda JO,Arce Salinas CAFactors associated with fetal losses in severe systemic lupus erythematosus.Lupus,1996,5:113-119
[3] 叶任高,李广然.狼疮肾炎与妊娠[J]. 新医学,1994(4);230
[4] Briggs GG,Freeman RK,Yaffe SJ.Drugs in Pregnancy and Lactation.5th ed.Baltimore,Md:Willlima&Wilkins;1998
[5] Ostensen M,Ramsey-Goldman R.Treatment of inflammatory rheumatic disorders in pregnancy:what are the safetest treatment options?Drug Saf,1998,19:389-410, 百拇医药