阿司匹林和噻氯匹啶合用治疗急性心肌梗死的临床研究
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【摘要】目的：观察阿司匹林(ASA)和噻氯匹啶(TIC)合用对急性心肌梗死患者心绞痛的缓解情况。方法：采用联合阿司匹林和噻氯匹啶的方法治疗急性心肌梗死患者，与单用阿司匹林或噻氯匹啶作比较。观察它们对心血管事件、心功能状况、心电图、心肌酶学的影响及药物的不良反应。结果：两者合用后的抗聚效果有相加及协同作用，在监测下ASA和TIC合用有较好的价/效比。结论：联合应用阿司匹林和噻氯匹啶对急性心肌梗死的治疗价值，可望为AMI的治疗提供一种新的、更好的临床治疗方案。
【关键词】阿司匹林；噻氯匹啶；急性心肌梗死
【中图分类号】R542.22【文献标识码】B【文章编号】1008-6455(2011)04-0475-01
急性心肌梗死治疗上在严格掌握适应症的情况下给予溶栓、介入治疗或者外科手术治疗基础上，积极的抗凝、抗血小板治疗尤为重要，对于改善患者的长期预后和生活质量也具有重大的意义。我们联合广州市广州医学院第二附医院在常规治疗的基础上，采用联合阿司匹林和噻氯匹啶的方法治疗急性心肌梗死患者，与单用阿司匹林或噻氯匹啶作比较。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 药物阿司匹林为德国拜尔公司生产的拜阿司匹灵；噻氯匹啶为中外合资深圳信立泰药业有限公司生产。选择AMI患者，随机分为阿司匹林组、噻氯匹啶组和阿司匹林加噻氯匹啶组(联合治疗组)。阿司匹林组32例，在常规治疗的基础上，给予阿司匹林每日100mg；噻氯匹啶组27例，在常规治疗的基础上，给予噻氯匹啶每日250mg；阿司匹林加噻氯匹啶组(联合治疗组)30例，在常规治疗的基础上，给予阿司匹林每日100mg，噻氯匹啶每日250mg。所有患者住院期间均联用低分子肝素0.4ml腹壁下注射，1次/12h，共7天。其他治疗按照常规方案，根据病情进行药物治疗如予β受体阻滞剂、ACEI制剂、调脂药物、硝酸酯类[1]。
1.2 观察指标：(1)临床疗效根据心绞痛的缓解情况和心电图ST段改变判定；(2)心肌酶峰值出现时间(3)主要心血管事件的发生情况(心绞痛分级根据加拿大心血管病学会分级)；(4)治疗前后心功能的变化情况(包括EF值、FS、E/A值)；(5)药物导致出血等情况。心绞痛分级根据加拿大心血管病学会分级[2]。观察时间4周。
1.3 疗效判断标准心绞痛缓解情况依据卫生部1993年制定的《心血管系统药物临床研究指导原则》评价[3]。心绞痛改善程度：(1)显效，为劳力性心绞痛严重程度改善2级以上，自发性心绞痛不发作；(2)有效，为劳力性心绞痛严重程度改善1级以上，自发性心绞痛发作次数减少2/3或发作时间缩短；(3)无效，为症状无改善。
1.4 统计学方法：计量资料用t检验，计数资料用X2检验，p<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 服用ASA和(或)TIC的急性心肌梗死患者89例，均符合加拿大心血管病学会修订的标准[2]。已排除在用药早期出现中性粒细胞减少的患者。其中单用药组59例，分为2组：①单用TIC 250mg·d-1组27例(男14例，女13例)，年龄35～94岁，平均(68.6±13.6)岁；②单用ASA100mg·d-1组32例(男17例，女15例)，年龄38～96岁，平均(66.1±11.4)岁；两药合用组30例(男20例，女10例)，年龄38～82岁，平均(65.9±9.4)岁；各组按上述用药6个月以上，期间未合用其他抗聚药物并定期查血常规。不良反应在去除早期出现中性粒细胞减少的患者后，各组观察期间未再出现粒细胞减少。
表1 各组不同诱导剂的血小板MAR的中位数及其范围(%)
▲与T250比较，△与A50比较 ，◆与A100比较，P<0.01。
2.2 T250组总有效率82.7%，A100+ T250组总有效率95.5%，均较A100组组总有效率63.6%，有显著性差异P<0.01。但A100+ T250组也明显优于T250组P<0.05)。出院后定期复查血常规肝肾功能。A100组6例出现胃肠反应，对症治疗后未中断服药，l例出现急性胃黏膜病变，停服。T250组1例服药6个月后出现粒细胞减少，停药观察，1月后恢复正常，继服药物治疗，未见不良反应。A100+T250组l例出现转氨酶轻度升高，停噻氯匹啶观察，4周后复查肝功能正常。1年后随访，再发心血管事件T250组、A100+T250组明显少于A100组，差异有显著性P<0.05；A100+T250组较T250组也明显减少(P<0.05)；心源性猝死率无显著性差异。
表2 三组总有效率比较比较
3 讨论
3.1 除了针对危险因素外，急性心肌梗死的防治主要依靠抗血小板治疗。目前ASA具有最佳的价/效比。但对服用ASA期间仍发生缺血的患者，有人认为合理的措施是联用另一种作用机制不同的抗血小板药物[4]。
3.2 阿司匹林是传统的抗血小板聚集的药物，通过使环氧化酶失活而抑制血小板激活剂血栓素A2的合成。而阿司匹林通过抑制环氧化酶1而减少血栓素A2的生成起到抗血小板凝集的作用。噻氯匹啶与阿斯匹林都有抗血小板聚集作用，但两者的作用途径及疗效有所不同。噻氯匹啶是噻吩吡啶的衍生物，其抗血小板作用不是通过抑制环氧化酶的途径，而是通过抑制纤维蛋白原桥的形成，抑制纤维蛋白与血小板表面受体(糖蛋白复合物GpⅡb/Ⅲa)之间的结合反应，抑制由二磷酸腺苷(ADP)和其他血小板激活剂如肾上腺素、花生四烯酸、凝血酶、血小板活化因子等诱导的血小板凝集反应。因此与一般的抗血小板药的作用机制不同，是一种更强的抗血小板药物，在理论上优于阿司匹林。噻氯匹啶在心绞痛、心肌梗死、PTCA及冠状动脉搭桥术也得到广泛应用。血栓性疾病的发生率逐渐增高，成为影响人们健康的重要疾病。血小板聚集在血栓的形成中起着重要的作用。近年来，关于冠状动脉性心脏病抗血小板治疗也取得了很大的进展。噻氯匹啶是一种强效的抗血小板药，其疗效优于阿司匹林。因此，其有望代替阿司匹林成为心血管疾病的基础治疗药物。
3.3 大约有1%～2%患者服用TIC后有严重的中性粒细胞减少症，绝大部分发生在开始的2～3个月内，一般在撤药后消失，但停药后不总是可逆的，使医生对TIC的使用有所顾虑。但也有报道认为定期血常规、肝功能监测下ASA与TIC合用还是比较安全的[4]。在去除早期出现中性粒细胞减少患者后，各组服药半年以上并未出现迟发的中性粒细胞减少。因此我们建议在开始时每周查1～2次血常规，根据情况延长间隔并至少随诊3个月。对服TIC患者的监测应类似于抗凝一样重视。ASA有效、经济，但大剂量时的胃肠道反应也影响了服药的依从性。可减少各自加量的不良反应，又增强了两者的抗血小板作用。由于患者的经济承受能力也影响治疗的依从性，按照我国的国情并根据病情，对需加强抗聚治疗的患者，在定期血像监测下，在适当长的时期内，可考虑用ASA100mg·d-1与TIC 250mg·d-1的联合治疗 ......
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