β—内酰胺类抗生素复方制剂的国内外研究动态
摘要：本文主要介绍了β—内酰胺类抗生素复方制剂的研究动态，主要的复方制剂为奥格门汀Sultamicillin系二酯化合物；舒普深；近年从舒巴坦中发现新β—内酰胺酶抑制剂R088 1220对A和C组β—内酰胺酶有强抑制活性。哌拉西林和他佐巴坦以8 ：1制成的复方制剂。Leo公司的2085—P是匹氨西林和溴巴坦的复方制剂；泰能；最近发现的β—内酰胺增强剂。
β—内酰胺类抗生素具有抗菌谱广，抗菌活性强，副作用小等特点，因此在抗感染药物中占据重要地位。但随着β—内酰胺类抗生素的广泛应用，以细菌产生灭活酶为主的耐药问题日益严重。其中一些抗生素虽对β—内酰胺酶稳定，但由于肾脏中存在的肾脱氢肽酶的降解，限制了其作用的发挥。因此，开发β—内酰胺类抗生素复方制剂成为当务之急。
1.安灭菌。又称奥格门汀(Angmentin)是由阿莫西林和克拉维酸以2:1所组成。克拉维酸对耐药质粒介导的β—内酰胺酶有强力抑制作用，与阿莫西林联用，可使阿莫西林不被β—内酰胺酶水解。阿莫西林的脆弱杆菌，变形杆菌，淋球菌，金黄色葡萄球菌等均敏感，临床用于许多重症感染如妇科感染，骨和关节感染，败血症，外科手术后感染的预防等。不良反映有恶心，呕吐和腹泻。如发生荨麻疹和严重皮疹时，则应停止使用。泰门汀(Timentin)由替卡西林钠和克拉维酸(15 ：1)所组成，对G(—)和阳性的需养菌和厌氧菌有效，与氨基糖苷类抗生素有协同作用，还能抗多种微生物，包括假单胞菌属。用于对本品敏感菌所引起的感染和泌尿生殖系统感染，败血症，呼吸道感染，骨和关节感染等。不良反映与其它青霉素注射剂相同[1]。
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2.Sultamicillin。系二酯化合物，通过亚甲基将氨苄青霉素分子和β—内酰胺酶抑制剂分子舒巴坦相联结合，并制成对甲基苯磺酸盐。Sultamicillin是一种口服青霉素类前体药物，本身无活性，动物实验证明，该前体药物经肠壁稳定吸收后，由非特异性酯酶快速水解(半衰期约为1min)，以等克分子的比例释放出氨苄青霉素和舒巴坦两种活性成分进入门静脉血液，随后可广泛分布到多种体液，器官和组织中，活化代谢产物的两种成份中，氨苄青霉素是实际的抗菌有效物质。酶抑制剂舒巴坦本身无抗菌作用，但通过与β—内酰胺酶形成一个稳定的化合物，起到不可逆的竞争性抑制和细菌产生的β—内酰胺酶活性的作用，以保护β—内酰胺类抗生素免遭酶水解破坏，而舒巴坦本身则一次性作用后失活。氨苄青霉素和舒巴坦分别口服给药后均吸收不良。氨苄青霉素的生物利用度仅为40%左右，舒巴坦几乎完全不被吸收，所以二者不宜直接按比例口服使用，经化学改造成酯化前提药物后，则大大提高了两种有效成分的生物利用度，又扩展了氨苄青霉素的抗菌谱，使之包括一些β—内酰胺酶产生菌，从而增强了临床抗菌活性并扩大了应用范围[2]。
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舒巴坦和头孢哌酮制成复方制剂—舒普深(Sulperazon,CP2—SBT，大连辉瑞制药有限公司)，即有效的克服了头孢哌酮耐β—内酰胺酶差的弱点，又明显增强了头孢哌酮的稳定性和抗菌作用，使之成为一种超广谱强效抗菌复合制剂[3]。
近年在青霉烷砜(舒巴坦)中发现：新β—内酰胺酶抑制剂R088—1220对A和C组β—内酰胺酶有很强抑制活性，与阿莫西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南，他唑西林与泰门汀。CL—186195和CL18665对现有的β—内酰胺酶抑制剂无能为力的金属β—内酰胺酶显示了强力抑制作用。最近在单环β—内酰胺中，筛选出了β—内酰胺酶抑制剂R048—1256与SYN—2190等，前者对C组β—内酰胺酶抑制作用强，与头孢他啶并用可使枸橼酸杆菌，绿脓杆菌的MIC下降4～8倍；后者对β—内酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦强，与头孢菌素并用可恢复其对耐药菌的抗菌活性[4]。
3.哌拉西林和他佐巴坦以8:1制成复方制剂，是第四代β—内酰胺类抗生素复合制剂。抗菌谱宽于氨苄西林—舒巴坦，替卡西林—克拉维酸和阿莫西林—克拉维酸其抗菌活性比较高。他佐巴坦是类似舒巴坦的衍生物，属于不可逆竞争性β—内酰胺酶抑制剂。他佐巴坦与哌拉西林的联用，使哌拉西林的抗菌谱拓宽至产生β—内酰胺酶菌株，因而使其有了更强、更广的抗菌作用；本品在血浆，肺，胃肠道，胆道和软组织感染和菌血症方面已展示出良好疗效外，动物实验提示其在治疗颅内感染方面也具有一定的优越性，因此哌拉西林—他佐巴坦是一种具有较好临床应用前景的β—内酰胺类抗生素复合制剂[5]。
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4.Leo公司的2085—P是匹氨西林(Pivampicillin)和溴巴坦(Brobactam)的复方制剂，含上述两组分别为117mg和133mg。在600例尿道和呼吸道感染病例的临床研究中，2085—P500mg，bid, 给药7～10d, 所得的结果不低于奥格门汀的375mg，tid,或者625mg,tid的药效。2085—P治愈了50个淋病病例中的48个，该药可用于尿路感染，呼吸道感染，皮肤和软组织感染[6]。
5.泰能(Tienam)：由亚胺配能(Imipenem)与西司他丁钠(Cilastatin)(1 ：1)复合而成。亚胺配能为具有碳青霉素烯环的硫霉素类抗生素，对β—内酰胺酶稳定，但易受肾脱氢肽酶I的影响而分解。而西司他丁钠为肾脱氢肽酶抑制剂，保护亚胺配能在肾脏不受破坏，阻抑亚胺配能的排泄，并减轻药物的肾毒性。泰能对革兰阴性和阳性的需养及厌养菌均有抗菌作用，特别是对金黄色葡萄球菌，粪链球菌，绿脓杆菌和脆弱拟杆菌的抗菌作用比头孢唑肟，头孢哌酮等强得多。用于敏感菌引起的败血症，感染性心内膜炎，关节炎，骨髓炎，创伤继发感染，呼吸道感染，脓胸，肝胆感染，腹膜炎，前列腺炎，女性生殖器感染，角膜溃疡，皮肤和软组织感染等。泰能是目前为止抗菌活性最强，抗菌谱最广泛的优秀抗生素之一。不良反映有皮肤过敏，白细胞和血小板减少，大剂量可引起中枢神经系统的紊乱和肌痉挛，精神障碍，错乱状况或癫痫发作等[7]。
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6.最近发现β—内酰胺增强剂。Microcide科学家报道的MC—270252，MC—220616与β—内酰胺类抗生素并用可使MRSA的MIC 下降500倍。但对任何非β—内酰胺类抗菌药物均无增强作用。
参考文献
[1；7] 方晴霞 若于 β—内酰胺类抗生素复合制剂介绍
浙江医学—1997，19(2)—125
[2] 黄海华 Sultamicillin— 一种新型耐酶口服青霉素前提药物 沈阳药学院学报1994(2)—151～156
[3] 王学文 头孢哌酮—舒巴坦的体外抗菌活性及其临床应用 中华内科杂志 199736(6)—406～410
[4；8] 张志平抗菌药研究的进展中国新药杂志1999(1) — 8～11
[5] 扬帆哌拉西林与酶制剂Tazobactam 的复合制剂国外医学抗生素分册—1994(5) —352～355
[6] 徐正国外主要国家已在研究的抗生素药物 中国药学杂志 1993(10)—620～622, http://www.100md.com(黄秀莲 戴学伟)
β—内酰胺类抗生素具有抗菌谱广，抗菌活性强，副作用小等特点，因此在抗感染药物中占据重要地位。但随着β—内酰胺类抗生素的广泛应用，以细菌产生灭活酶为主的耐药问题日益严重。其中一些抗生素虽对β—内酰胺酶稳定，但由于肾脏中存在的肾脱氢肽酶的降解，限制了其作用的发挥。因此，开发β—内酰胺类抗生素复方制剂成为当务之急。
1.安灭菌。又称奥格门汀(Angmentin)是由阿莫西林和克拉维酸以2:1所组成。克拉维酸对耐药质粒介导的β—内酰胺酶有强力抑制作用，与阿莫西林联用，可使阿莫西林不被β—内酰胺酶水解。阿莫西林的脆弱杆菌，变形杆菌，淋球菌，金黄色葡萄球菌等均敏感，临床用于许多重症感染如妇科感染，骨和关节感染，败血症，外科手术后感染的预防等。不良反映有恶心，呕吐和腹泻。如发生荨麻疹和严重皮疹时，则应停止使用。泰门汀(Timentin)由替卡西林钠和克拉维酸(15 ：1)所组成，对G(—)和阳性的需养菌和厌氧菌有效，与氨基糖苷类抗生素有协同作用，还能抗多种微生物，包括假单胞菌属。用于对本品敏感菌所引起的感染和泌尿生殖系统感染，败血症，呼吸道感染，骨和关节感染等。不良反映与其它青霉素注射剂相同[1]。
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2.Sultamicillin。系二酯化合物，通过亚甲基将氨苄青霉素分子和β—内酰胺酶抑制剂分子舒巴坦相联结合，并制成对甲基苯磺酸盐。Sultamicillin是一种口服青霉素类前体药物，本身无活性，动物实验证明，该前体药物经肠壁稳定吸收后，由非特异性酯酶快速水解(半衰期约为1min)，以等克分子的比例释放出氨苄青霉素和舒巴坦两种活性成分进入门静脉血液，随后可广泛分布到多种体液，器官和组织中，活化代谢产物的两种成份中，氨苄青霉素是实际的抗菌有效物质。酶抑制剂舒巴坦本身无抗菌作用，但通过与β—内酰胺酶形成一个稳定的化合物，起到不可逆的竞争性抑制和细菌产生的β—内酰胺酶活性的作用，以保护β—内酰胺类抗生素免遭酶水解破坏，而舒巴坦本身则一次性作用后失活。氨苄青霉素和舒巴坦分别口服给药后均吸收不良。氨苄青霉素的生物利用度仅为40%左右，舒巴坦几乎完全不被吸收，所以二者不宜直接按比例口服使用，经化学改造成酯化前提药物后，则大大提高了两种有效成分的生物利用度，又扩展了氨苄青霉素的抗菌谱，使之包括一些β—内酰胺酶产生菌，从而增强了临床抗菌活性并扩大了应用范围[2]。
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舒巴坦和头孢哌酮制成复方制剂—舒普深(Sulperazon,CP2—SBT，大连辉瑞制药有限公司)，即有效的克服了头孢哌酮耐β—内酰胺酶差的弱点，又明显增强了头孢哌酮的稳定性和抗菌作用，使之成为一种超广谱强效抗菌复合制剂[3]。
近年在青霉烷砜(舒巴坦)中发现：新β—内酰胺酶抑制剂R088—1220对A和C组β—内酰胺酶有很强抑制活性，与阿莫西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南，他唑西林与泰门汀。CL—186195和CL18665对现有的β—内酰胺酶抑制剂无能为力的金属β—内酰胺酶显示了强力抑制作用。最近在单环β—内酰胺中，筛选出了β—内酰胺酶抑制剂R048—1256与SYN—2190等，前者对C组β—内酰胺酶抑制作用强，与头孢他啶并用可使枸橼酸杆菌，绿脓杆菌的MIC下降4～8倍；后者对β—内酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦强，与头孢菌素并用可恢复其对耐药菌的抗菌活性[4]。
3.哌拉西林和他佐巴坦以8:1制成复方制剂，是第四代β—内酰胺类抗生素复合制剂。抗菌谱宽于氨苄西林—舒巴坦，替卡西林—克拉维酸和阿莫西林—克拉维酸其抗菌活性比较高。他佐巴坦是类似舒巴坦的衍生物，属于不可逆竞争性β—内酰胺酶抑制剂。他佐巴坦与哌拉西林的联用，使哌拉西林的抗菌谱拓宽至产生β—内酰胺酶菌株，因而使其有了更强、更广的抗菌作用；本品在血浆，肺，胃肠道，胆道和软组织感染和菌血症方面已展示出良好疗效外，动物实验提示其在治疗颅内感染方面也具有一定的优越性，因此哌拉西林—他佐巴坦是一种具有较好临床应用前景的β—内酰胺类抗生素复合制剂[5]。
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4.Leo公司的2085—P是匹氨西林(Pivampicillin)和溴巴坦(Brobactam)的复方制剂，含上述两组分别为117mg和133mg。在600例尿道和呼吸道感染病例的临床研究中，2085—P500mg，bid, 给药7～10d, 所得的结果不低于奥格门汀的375mg，tid,或者625mg,tid的药效。2085—P治愈了50个淋病病例中的48个，该药可用于尿路感染，呼吸道感染，皮肤和软组织感染[6]。
5.泰能(Tienam)：由亚胺配能(Imipenem)与西司他丁钠(Cilastatin)(1 ：1)复合而成。亚胺配能为具有碳青霉素烯环的硫霉素类抗生素，对β—内酰胺酶稳定，但易受肾脱氢肽酶I的影响而分解。而西司他丁钠为肾脱氢肽酶抑制剂，保护亚胺配能在肾脏不受破坏，阻抑亚胺配能的排泄，并减轻药物的肾毒性。泰能对革兰阴性和阳性的需养及厌养菌均有抗菌作用，特别是对金黄色葡萄球菌，粪链球菌，绿脓杆菌和脆弱拟杆菌的抗菌作用比头孢唑肟，头孢哌酮等强得多。用于敏感菌引起的败血症，感染性心内膜炎，关节炎，骨髓炎，创伤继发感染，呼吸道感染，脓胸，肝胆感染，腹膜炎，前列腺炎，女性生殖器感染，角膜溃疡，皮肤和软组织感染等。泰能是目前为止抗菌活性最强，抗菌谱最广泛的优秀抗生素之一。不良反映有皮肤过敏，白细胞和血小板减少，大剂量可引起中枢神经系统的紊乱和肌痉挛，精神障碍，错乱状况或癫痫发作等[7]。
, 百拇医药
6.最近发现β—内酰胺增强剂。Microcide科学家报道的MC—270252，MC—220616与β—内酰胺类抗生素并用可使MRSA的MIC 下降500倍。但对任何非β—内酰胺类抗菌药物均无增强作用。
参考文献
[1；7] 方晴霞 若于 β—内酰胺类抗生素复合制剂介绍
浙江医学—1997，19(2)—125
[2] 黄海华 Sultamicillin— 一种新型耐酶口服青霉素前提药物 沈阳药学院学报1994(2)—151～156
[3] 王学文 头孢哌酮—舒巴坦的体外抗菌活性及其临床应用 中华内科杂志 199736(6)—406～410
[4；8] 张志平抗菌药研究的进展中国新药杂志1999(1) — 8～11
[5] 扬帆哌拉西林与酶制剂Tazobactam 的复合制剂国外医学抗生素分册—1994(5) —352～355
[6] 徐正国外主要国家已在研究的抗生素药物 中国药学杂志 1993(10)—620～622, http://www.100md.com(黄秀莲 戴学伟)