脑缺血氧化应激损伤及中药拮抗作用研究进展(2)
与NF-kB调节的下游靶基因包括iNOS，环氧化酶2(COX-2)，基质金属蛋白酶9CmaimmetaUoprotein-abe-9，MMP-9)等密切相关。过度表达Gu-ZnSOD的大鼠脑损伤后MMP-9和COX-2表达减少可能与脑缺血后NF-kB激活的作用有关。应用MMP抑制剂可以减少氧化应激导致的血脑屏障的损伤。NF-kB的活化是iNOS基因表达的关键环节。缺血再灌注后iNOS基因的高表达也证明了NF-kB在氧化应激的信号传导通路的重要作用。iNOS基因表达调节主要发生在转录水平上进行。但目前对于ROS如何调节NF-kB的作用机制并不清楚。
4.抗氧化应激中药研究进展
近年来的研究表明，中药及复方减轻缺血性脑损伤的主要途径之一是抗氧化应激，不少学者作了许多探索，取得了一定进展。
4.1中药复方 胥显民等研究表明，补阳还五汤能显著提高SOD的活性，降低组织丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量，抑制体内LPO(U#d Immxide)生成，从而减轻氧自由基介导的脂质过氧化反应。徐静华等研究得出黄连解毒汤能显著降低脑缺血小鼠大脑皮质及海马组织中SOD、谷胱甘肽过氧物酶(Outathlon peroxidase，CSH-Px)和过氧化氢酶(eatalase，CAT)的活力。丁黄菊等考察了通心络对局灶性脑缺血再灌粒损伤大鼠的抗氧化作用，结果得出通心络能抑制缺血再灌注大鼠脑组织匀浆中SOD的降低、MDA含量的升高。王秀琴等研究发现益脑灵胶囊对局灶性大鼠脑缺血再灌注损伤有保护作用，能提高SOD‘的活性，降低黄嘌呤氧化酶活性和MDA的含量。
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4.2单味中药 汤佩莲等就丹参水溶性成份对中枢神经系统缺血缺氧的保护展开了实验研究，发现丹参水溶性成分能增加脑组织的耐缺氧能力、提高机体的血氧利用率，降低机体的耗氧量和降低自由基损伤等多个途径而实现对中枢神经系统的保护。丹参亦具有拮抗低密度脂蛋白(10ndensity lipoprotein，LDL)氧化的作用，这是其对抗脑缺血损伤的机制之一。刘畅等研究表明丹参注射液可减少自由基的生成，对神经细胞的氧化损伤具有保护作用。丹参作为自由基清除剂可能通过促进缺氧缺血后脑神经细胞氧化还原因子-l(Ref-1)蛋白的表达从而抑制了细胞凋亡。陈晓春等发现黄芪能显著抑制脑缺血再灌注大鼠脑组织MDA含量的升高，提高SOD活性。熊劲等研究表明灯盏细辛明显提高缺血性卒中患者的SOD活性，降低MDA含量，灯盏细辛注射液作为一种良好的外源性氧自由基清除剂，可降低血黏度，保护细胞膜。从而降低血脂质过氧化物LPO，提高SOD含量。
4.3中药提取物 柴小立等研究表明，谷胱甘肽川芎嗪有降低缺血性脑血管病患者血LPO，提高血SOD活性的作用，治疗前后对比，血LPO明显降低，相应的血中SOD及(glutamy lcysteiny lglyclne，GSH)明显升高。马玉羡等的研究亦得到了相似的结果，提示川芎嚷对缺氧致细胞脂质过氧化损伤有保护作用。张蕊等研究发现葛根素可减少脑组织的过氧化脂质含量，提高SOD活性，降低NOS活性，减轻自由基反应对脑组织的损害，对缺血的脑组织具有保护与复苏效应。王培源等发现葛根黄酮可减少脑缺血后脑组织水肿，缩小梗死体积，提高SOD活性，降低MDA含量，减轻自由基反应对脑组织的损害。周兰兰等发现，银杏叶提取物能明显抑制反复脑缺血再灌注小鼠脑组织MDA、NO的含量升高，并增强SOD的活性，其机制可能与抗脂质过氧化，增强抗氧化酶活性有关。甘草总黄酮能促进大鼠大脑中动脉缺血再灌注24h后，血清、脑组织中的MDA、NO含量的明显降低，血清SOD的活性提高，提示中药甘草总黄酮有抗氧化作用从而发挥脑保护的作用。蒲黄提取物可显著提高组织乳酸脱氢酶(LDH)及超氧化物歧化酶(SOD)活性，明显降低MDA含量，其机制与其抗氧自由基损伤有关。
, 百拇医药
5.目前存在问题展望
5.1存在问题 研究脑缺血损伤是一个复杂的级联反应，氧化应激的损伤作用(包括直接作用和间接作用)越来越受到学者的重视。已有研究表明氧自由基参与缺血性脑损伤病理过程。目前，人们对中医药防治脑缺血再灌注损伤的研究已取得一定成果，为临床防治脑缺血再灌注损伤及新药的开发提供了一定的理论依据。但已有的抗氧化中药的报道多为动物或体外实验。人体试验，特别是病理状态是否一致?是否还有同样的作用和疗效，均有待于进一步研究。此外，在脑缺血的中医药治疗上仍存在许多问题亟待解决：①缺乏符合中医证型的动物模型，从而无法体现中医药辨证施治的特色；②低水平重复试验较多，缺乏创新性，尚有待于大样本、多中心的研究；③缺乏针对脑缺血发病机理新进展的研究，尚不能全面揭示中药作用的确切途径。④动物试验的观察指标不足以完全反映药物的临床疗效。因此中医药治疗脑缺血的探索仍然任重而道远。
5.2研究方法 因自由基寿命短暂，并且缺乏足够敏感的技术直接检测生物体内的自由基，目前的研究仅集中在测定一些抗氧化酶SOD，GSH及MDA等测定上，自由基的检测大多是通过与其他分子如DNA、脂质体或蛋白质反应的产物或抗氧化剂的水平来间接反映的。标志物缺乏敏感性和特异性，还缺乏一套可行的方法来反映不同的氧化应激状态与疾病的相关性。因羟自由基性质活泼、寿命极短，其产生后即在该部位造成神经元损害并随之迅速代谢掉，故以往测定脑匀浆中羟自由基的方法具有一定的局限性，而脑内微透析造模和检测，可准确快速、连续监测清醒自由活动状态下脑内固定部位羟自由基的变化。
因此对氧化应激机制的研究，最好同时运用多种检测手段，利用现代的分子生物技术和现代医学手段，探讨缺血性脑血管病的氧化应激作用机制，建立一套评价体内氧化应激状态的评价体系，为临床治疗氧化损伤提供支持。, 百拇医药(张春霞 胡利民 康立源 刘利萍 郭 虹)
4.抗氧化应激中药研究进展
近年来的研究表明，中药及复方减轻缺血性脑损伤的主要途径之一是抗氧化应激，不少学者作了许多探索，取得了一定进展。
4.1中药复方 胥显民等研究表明，补阳还五汤能显著提高SOD的活性，降低组织丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量，抑制体内LPO(U#d Immxide)生成，从而减轻氧自由基介导的脂质过氧化反应。徐静华等研究得出黄连解毒汤能显著降低脑缺血小鼠大脑皮质及海马组织中SOD、谷胱甘肽过氧物酶(Outathlon peroxidase，CSH-Px)和过氧化氢酶(eatalase，CAT)的活力。丁黄菊等考察了通心络对局灶性脑缺血再灌粒损伤大鼠的抗氧化作用，结果得出通心络能抑制缺血再灌注大鼠脑组织匀浆中SOD的降低、MDA含量的升高。王秀琴等研究发现益脑灵胶囊对局灶性大鼠脑缺血再灌注损伤有保护作用，能提高SOD‘的活性，降低黄嘌呤氧化酶活性和MDA的含量。
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4.2单味中药 汤佩莲等就丹参水溶性成份对中枢神经系统缺血缺氧的保护展开了实验研究，发现丹参水溶性成分能增加脑组织的耐缺氧能力、提高机体的血氧利用率，降低机体的耗氧量和降低自由基损伤等多个途径而实现对中枢神经系统的保护。丹参亦具有拮抗低密度脂蛋白(10ndensity lipoprotein，LDL)氧化的作用，这是其对抗脑缺血损伤的机制之一。刘畅等研究表明丹参注射液可减少自由基的生成，对神经细胞的氧化损伤具有保护作用。丹参作为自由基清除剂可能通过促进缺氧缺血后脑神经细胞氧化还原因子-l(Ref-1)蛋白的表达从而抑制了细胞凋亡。陈晓春等发现黄芪能显著抑制脑缺血再灌注大鼠脑组织MDA含量的升高，提高SOD活性。熊劲等研究表明灯盏细辛明显提高缺血性卒中患者的SOD活性，降低MDA含量，灯盏细辛注射液作为一种良好的外源性氧自由基清除剂，可降低血黏度，保护细胞膜。从而降低血脂质过氧化物LPO，提高SOD含量。
4.3中药提取物 柴小立等研究表明，谷胱甘肽川芎嗪有降低缺血性脑血管病患者血LPO，提高血SOD活性的作用，治疗前后对比，血LPO明显降低，相应的血中SOD及(glutamy lcysteiny lglyclne，GSH)明显升高。马玉羡等的研究亦得到了相似的结果，提示川芎嚷对缺氧致细胞脂质过氧化损伤有保护作用。张蕊等研究发现葛根素可减少脑组织的过氧化脂质含量，提高SOD活性，降低NOS活性，减轻自由基反应对脑组织的损害，对缺血的脑组织具有保护与复苏效应。王培源等发现葛根黄酮可减少脑缺血后脑组织水肿，缩小梗死体积，提高SOD活性，降低MDA含量，减轻自由基反应对脑组织的损害。周兰兰等发现，银杏叶提取物能明显抑制反复脑缺血再灌注小鼠脑组织MDA、NO的含量升高，并增强SOD的活性，其机制可能与抗脂质过氧化，增强抗氧化酶活性有关。甘草总黄酮能促进大鼠大脑中动脉缺血再灌注24h后，血清、脑组织中的MDA、NO含量的明显降低，血清SOD的活性提高，提示中药甘草总黄酮有抗氧化作用从而发挥脑保护的作用。蒲黄提取物可显著提高组织乳酸脱氢酶(LDH)及超氧化物歧化酶(SOD)活性，明显降低MDA含量，其机制与其抗氧自由基损伤有关。
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5.目前存在问题展望
5.1存在问题 研究脑缺血损伤是一个复杂的级联反应，氧化应激的损伤作用(包括直接作用和间接作用)越来越受到学者的重视。已有研究表明氧自由基参与缺血性脑损伤病理过程。目前，人们对中医药防治脑缺血再灌注损伤的研究已取得一定成果，为临床防治脑缺血再灌注损伤及新药的开发提供了一定的理论依据。但已有的抗氧化中药的报道多为动物或体外实验。人体试验，特别是病理状态是否一致?是否还有同样的作用和疗效，均有待于进一步研究。此外，在脑缺血的中医药治疗上仍存在许多问题亟待解决：①缺乏符合中医证型的动物模型，从而无法体现中医药辨证施治的特色；②低水平重复试验较多，缺乏创新性，尚有待于大样本、多中心的研究；③缺乏针对脑缺血发病机理新进展的研究，尚不能全面揭示中药作用的确切途径。④动物试验的观察指标不足以完全反映药物的临床疗效。因此中医药治疗脑缺血的探索仍然任重而道远。
5.2研究方法 因自由基寿命短暂，并且缺乏足够敏感的技术直接检测生物体内的自由基，目前的研究仅集中在测定一些抗氧化酶SOD，GSH及MDA等测定上，自由基的检测大多是通过与其他分子如DNA、脂质体或蛋白质反应的产物或抗氧化剂的水平来间接反映的。标志物缺乏敏感性和特异性，还缺乏一套可行的方法来反映不同的氧化应激状态与疾病的相关性。因羟自由基性质活泼、寿命极短，其产生后即在该部位造成神经元损害并随之迅速代谢掉，故以往测定脑匀浆中羟自由基的方法具有一定的局限性，而脑内微透析造模和检测，可准确快速、连续监测清醒自由活动状态下脑内固定部位羟自由基的变化。
因此对氧化应激机制的研究，最好同时运用多种检测手段，利用现代的分子生物技术和现代医学手段，探讨缺血性脑血管病的氧化应激作用机制，建立一套评价体内氧化应激状态的评价体系，为临床治疗氧化损伤提供支持。, 百拇医药(张春霞 胡利民 康立源 刘利萍 郭 虹)
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 神经内科 > 脑血管病 > 短暂性脑缺血发作